Pharmacocinétique et propriétés ADME
La pharmacocinétique est l'étude quantitative de ce que l'organisme fait à un médicament au fil du temps, résumée par les processus ADME : l'absorption dans la circulation systémique, la distribution aux tissus, le métabolisme (biotransformation) et l'excrétion. En chimie médicinale, les propriétés ADME décrivent comment la structure d'une molécule régit son devenir dans l'organisme, et elles sont étudiées en parallèle avec la puissance, car un composé doit atteindre sa cible à une concentration adéquate pour être utile.
Definition
La pharmacocinétique est la description de l'évolution temporelle de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion (ADME) d'un médicament, généralement exprimée par des paramètres tels que la clairance, le volume de distribution, la biodisponibilité et la demi-vie, qui relient la dose à la concentration du médicament dans le plasma et les tissus au fil du temps.
Scope
Ce domaine oriente le lecteur vers les quatre processus ADME classiques et les paramètres qui les résument – la biodisponibilité, le volume de distribution, la clairance et la demi-vie – ainsi que la manière dont ces propriétés sont intégrées dans la conception des molécules candidates. Il présente la pharmacocinétique comme un sujet méthodologique et physico-chimique en chimie médicinale et pharmaceutique, et non comme un guide de posologie clinique. Un traitement détaillé de chaque processus est fourni dans les sujets connexes.
Sub-topics
Core questions
- Comment la structure et le profil physico-chimique d'une molécule déterminent-ils son absorption, sa distribution, son métabolisme et son excrétion ?
- Quels paramètres pharmacocinétiques résument la disposition des médicaments, et comment sont-ils liés les uns aux autres ?
- Comment les faiblesses ADME peuvent-elles être identifiées précocement et optimisées lors de la conception d'un médicament ?
Key concepts
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
- Biodisponibilité
- Clairance
- Volume de distribution
- Demi-vie
- Liaison aux protéines plasmatiques
- Lipophilie et perméabilité
Mechanisms
Après administration, un médicament doit se dissoudre et traverser les membranes biologiques pour être absorbé, puis se distribuer entre le plasma et les tissus en fonction de sa liaison aux protéines et de sa lipophilie. Des enzymes – principalement les cytochromes P450 hépatiques et les enzymes de conjugaison – le biotransforment, et le médicament parent ainsi que ses métabolites sont éliminés principalement par le rein et la bile. Ces processus sont régis par des propriétés moléculaires telles que la taille, la solubilité, la lipophilie, l'ionisation et la capacité de liaison hydrogène, ce qui explique pourquoi des règles empiriques physico-chimiques, telles que la règle de cinq de Lipinski, sont apparues comme des guides pour la conception de médicaments oraux (Lipinski, 2001). Pour de nombreux médicaments commercialisés, les paramètres de disposition tels que la clairance et le volume de distribution couvrent des plages étendues mais caractérisables (Obach, 2008).
Clinical relevance
Les propriétés ADME expliquent pourquoi deux molécules d'égale puissance peuvent se comporter très différemment dans l'organisme et pourquoi certains candidats échouent malgré une forte activité sur la cible. La compréhension de la pharmacocinétique soutient l'interprétation des relations dose-exposition et du potentiel d'interaction médicamenteuse à un niveau conceptuel. Cette entrée décrit comment la disposition des médicaments est caractérisée et ne constitue pas une source de recommandations posologiques ou de conseils de traitement individualisés.
Evidence & guidelines
La caractérisation ADME dans le développement de médicaments s'appuie sur une combinaison d'essais in vitro (perméabilité, stabilité métabolique, liaison aux protéines), d'études in vivo et, de plus en plus, de prédictions in silico ; les agences réglementaires publient des lignes directrices pour les études de biodisponibilité, de bioéquivalence et d'interactions médicamenteuses qui opérationnalisent ces concepts. Les recueils de paramètres pharmacocinétiques humains fournissent des plages de référence qui éclairent les attentes lors de la sélection des candidats (Obach, 2008 ; Rowland & Tozer, 2011).
History
La pharmacocinétique est apparue au XXe siècle comme la description mathématique des concentrations de médicaments dans l'organisme, formalisée dans des monographies telles que celles de Gibaldi et Perrier (1982). À partir des années 1990, la réflexion ADME s'est déplacée en amont dans la découverte précoce de médicaments : le taux d'échec élevé attribué à une pharmacocinétique médiocre a motivé l'optimisation des propriétés basée sur la structure, illustrée par la règle de cinq de Lipinski (2001), et l'intégration du criblage ADME dans les flux de travail de la chimie médicinale.
Key figures
- Christopher Lipinski
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Milo Gibaldi
- R. Scott Obach
Related topics
Seminal works
- lipinski-2001
- gibaldi-perrier-1982
- obach-2008
Frequently asked questions
- Que signifie ADME ?
- ADME signifie Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion – les quatre processus qui décrivent collectivement le devenir pharmacocinétique d'un médicament dans l'organisme. ADMET y ajoute la Toxicité.
- En quoi la pharmacocinétique diffère-t-elle de la pharmacodynamique ?
- La pharmacocinétique décrit ce que l'organisme fait au médicament (sa concentration au fil du temps via l'ADME), tandis que la pharmacodynamique décrit ce que le médicament fait à l'organisme (la relation entre la concentration et l'effet).