Mécanismes d'absorption des médicaments

L'absorption des médicaments est le passage d'un médicament de son site d'administration vers la circulation systémique. Pour les médicaments administrés par voie orale – la voie la plus courante – cela implique la traversée de l'épithélium gastro-intestinal, une étape contrôlée par la dissolution du médicament et sa capacité à perméer les membranes cellulaires. L'absorption est l'un des quatre processus ADME et constitue un déterminant clé de la quantité d'une dose administrée qui devient disponible pour agir.

Definition

L'absorption des médicaments est le processus par lequel un médicament passe de son site d'administration à travers les membranes biologiques pour atteindre la circulation systémique, déterminé principalement par la dissolution et par la perméabilité membranaire via des voies passives et médiatisées par transporteur.

Scope

Ce sujet couvre les voies par lesquelles les médicaments traversent les barrières biologiques, les mécanismes moléculaires de perméation membranaire (diffusion passive, transport médiatisé par transporteur et passage paracellulaire), ainsi que les propriétés physicochimiques qui les régissent. Il traite l'absorption comme un sujet pharmacocinétique et physicochimique ; il ne fournit pas de prescriptions de dosage ou de formulation.

Core questions

• Par quels mécanismes les molécules médicamenteuses traversent-elles les membranes épithéliales ?
• Quelles propriétés physicochimiques rendent une molécule bien ou mal absorbée ?
• Comment la solubilité et la perméabilité limitent-elles conjointement l'absorption orale ?

Key concepts

• Diffusion transcellulaire passive
• Transport médiatisé par transporteur (actif)
• Transport paracellulaire
• Dissolution et solubilité
• Perméabilité
• Lipophilie (logP / logD)
• Ionisation et l'hypothèse pH-partition
• Transporteurs d'efflux (par exemple, P-glycoprotéine)

Key theories

Système de Classification Biopharmaceutique (BCS)

Amidon et ses collègues ont proposé de classer les médicaments en quatre catégories selon leur solubilité aqueuse et leur perméabilité intestinale, fournissant un cadre qui relie la dissolution in vitro à l'absorption in vivo et prédit quels composés sont limités par l'absorption.

Règle de cinq

L'analyse de Lipinski a associé une faible absorption orale et perméabilité à des molécules dépassant les seuils de poids moléculaire, de lipophilie (logP) et de donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène, fournissant aux chimistes médicinaux des lignes directrices structurelles pour la conception de composés absorbables.

Mechanisms

Un médicament doit d'abord se dissoudre dans les fluides gastro-intestinaux, puis perméer l'épithélium intestinal. La plupart des petits médicaments lipophiles traversent par diffusion transcellulaire passive, sous l'effet du gradient de concentration et favorisée par une lipophilie appropriée et une faible capacité de liaison hydrogène ; le degré d'ionisation, déterminé par le pKa du médicament et le pH local, module la fraction disponible pour diffuser (l'hypothèse pH-partition). Les molécules polaires ou chargées peuvent plutôt utiliser des transporteurs médiatisés ou passer entre les cellules via les jonctions serrées (voie paracellulaire). Les processus passifs et médiatisés par transporteur opèrent couramment ensemble pour le même médicament (Sugano, 2010). Les transporteurs d'efflux tels que la P-glycoprotéine peuvent repomper le médicament dans la lumière et réduire l'absorption nette. La question de savoir si un composé est finalement limité par l'absorption dépend de l'interaction entre la solubilité et la perméabilité, telle que décrite par le BCS (Amidon, 1995).

Clinical relevance

Les mécanismes d'absorption expliquent pourquoi certains médicaments sont bien adaptés à l'administration orale tandis que d'autres nécessitent des voies alternatives, et pourquoi la formulation et l'alimentation peuvent influencer l'étendue de l'absorption. Cette entrée décrit les déterminants de l'absorption de manière conceptuelle et ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de dosage ou d'administration.

Evidence & guidelines

Le système de classification biopharmaceutique (BCS) sous-tend les cadres réglementaires pour les biowaivers, où les données de dissolution in vitro peuvent remplacer les études de bioéquivalence in vivo pour certains médicaments à haute solubilité et haute perméabilité (Amidon, 1995). Les tests de criblage de perméabilité et de solubilité sont des outils ADME précoces standard, interprétés à la lumière des règles de conception physicochimiques (Lipinski, 2001).

History

L'hypothèse pH-partition du milieu du XXe siècle a encadré l'absorption en termes de solubilité lipidique et d'ionisation. Le système de classification biopharmaceutique (1995) l'a reformulée autour des rôles conjoints de la solubilité et de la perméabilité, et la règle de cinq (2001) a traduit les déterminants de l'absorption en lignes directrices structurelles, intégrant la réflexion sur l'absorption dans la conception précoce des médicaments. La reconnaissance de la coexistence des voies médiatisées par transporteur et passives a depuis affiné l'image simple de la diffusion passive (Sugano, 2010).

Debates

Quelle est la part de l'absorption médicamenteuse médiatisée par transporteur par rapport à la diffusion passive ?

Une question de longue date est de savoir si la diffusion transcellulaire passive domine l'absorption intestinale ou si les transporteurs jouent un rôle plus important, parfois sous-estimé ; le point de vue consensuel est que les processus passifs et médiatisés par transporteur coexistent, leur contribution relative variant selon le composé.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre l'absorption médicamenteuse passive et active ?

L'absorption passive (diffusion) déplace le médicament selon son gradient de concentration sans énergie ni transporteur, favorisant les molécules lipophiles et non chargées. L'absorption active ou médiatisée par transporteur utilise des protéines de transport membranaire et peut déplacer le médicament contre un gradient ; les deux opèrent souvent ensemble pour le même composé.

Pourquoi certains médicaments sont-ils mal absorbés lorsqu'ils sont pris par voie orale ?

Une faible absorption orale reflète généralement une faible solubilité aqueuse, une faible perméabilité membranaire, ou les deux – la combinaison étant décrite par le Système de Classification Biopharmaceutique – et peut être aggravée par les transporteurs d'efflux et le métabolisme dans la paroi intestinale.