Élimination et clairance des médicaments

L'élimination d'un médicament est son retrait irréversible de l'organisme, se produisant par le métabolisme (principalement la biotransformation hépatique) et l'excrétion (principalement rénale et biliaire). Sa mesure quantitative centrale est la clairance – le volume de plasma effectivement débarrassé du médicament par unité de temps. La clairance, conjointement avec le volume de distribution, est l'un des deux paramètres pharmacocinétiques fondamentaux et le déterminant principal de l'exposition à l'état d'équilibre atteinte à un débit de dose donné.

Definition

La clairance est la constante de proportionnalité reliant le taux d'élimination d'un médicament à sa concentration plasmatique ; de manière équivalente, c'est le volume de plasma dont le médicament est complètement éliminé par unité de temps, et la clairance totale est la somme des clairances de chaque organe éliminateur.

Scope

Ce sujet aborde les voies organiques et enzymatiques de l'élimination des médicaments, le concept et l'additivité de la clairance, la distinction entre la clairance intrinsèque et la clairance organique, ainsi que l'influence de la liaison aux protéines plasmatiques et du flux sanguin. Il est présenté comme un sujet pharmacocinétique et physico-chimique, et non comme un guide de posologie.

Core questions

• Par quelles voies un médicament est-il éliminé de l'organisme ?
• Comment la clairance est-elle définie, et pourquoi est-elle le paramètre clé pour l'exposition à l'état d'équilibre ?
• Comment la clairance intrinsèque, la liaison aux protéines et le flux sanguin organique se combinent-ils pour déterminer la clairance organique ?

Key concepts

• Clairance totale (systémique)
• Clairance hépatique
• Clairance rénale
• Clairance intrinsèque
• Taux d'extraction
• Élimination limitée par le flux vs limitée par la capacité
• Élimination de premier ordre vs d'ordre zéro (saturable)
• Fraction libre et liaison microsomale

Key theories

Modèle bien agité (équilibre veineux) de la clairance hépatique

La clairance hépatique est généralement décrite comme une fonction du flux sanguin hépatique, de la fraction non liée du médicament et de la clairance intrinsèque ; le modèle explique pourquoi les médicaments à forte extraction sont limités par le flux, tandis que les médicaments à faible extraction sont limités par la clairance intrinsèque et la liaison, et sous-tend la prédiction de la clairance à partir de données in vitro.

Mechanisms

Un médicament est éliminé lorsqu'il est transformé chimiquement (métabolisé) ou physiquement retiré (excrété). Le foie biotransforme de nombreux médicaments via le cytochrome P450 et les enzymes de conjugaison ; le rein excrète le médicament et ses métabolites par filtration, sécrétion et réabsorption ; et la bile offre une voie supplémentaire. La contribution de chaque organe est sa clairance, et celles-ci s'additionnent pour donner la clairance totale. Pour le foie, la clairance peut être liée au flux sanguin, à la fraction non liée du médicament et à la capacité métabolique intrinsèque : les médicaments à forte extraction sont principalement limités par le flux sanguin, tandis que les médicaments à faible extraction sont sensibles aux changements de liaison aux protéines et d'activité enzymatique. La clairance intrinsèque apparente mesurée in vitro doit être corrigée pour la liaison non spécifique dans l'essai afin de prédire le comportement in vivo (Austin, 2002). La plupart des médicaments sont éliminés par une cinétique de premier ordre, mais les processus saturables peuvent produire une élimination d'ordre zéro, dépendante de la dose. Pour de nombreux médicaments, la clairance totale varie considérablement et est corrélée aux propriétés physico-chimiques et de liaison (Obach, 2008).

Clinical relevance

La clairance est le paramètre qui régit conceptuellement le débit de dose d'entretien nécessaire pour maintenir une exposition donnée à l'état d'équilibre, et les modifications de la clairance (par exemple avec la fonction organique ou les interactions médicamenteuses) altèrent cette exposition. Cette entrée explique le concept et ses déterminants à un niveau de référence et ne constitue pas une base pour la posologie ou les décisions de traitement individualisées.

Evidence & guidelines

L'extrapolation in vitro-in vivo de la clairance à partir d'essais de stabilité métabolique est une partie standard du développement de médicaments, à condition que la liaison dans l'essai soit prise en compte (Austin, 2002). Les recueils de paramètres pharmacocinétiques humains documentent la gamme observée des valeurs de clairance et leurs corrélats, étayant les attentes lors de la caractérisation des candidats (Obach, 2008 ; Rowland & Tozer, 2011).

History

La clairance a été adoptée de la physiologie rénale en pharmacocinétique au XXe siècle et a été développée en un cadre unificateur reliant le flux sanguin organique, la liaison et la capacité métabolique intrinsèque, formalisé dans des textes tels que Gibaldi et Perrier (1982). Des travaux ultérieurs se sont concentrés sur la prédiction de la clairance à partir de données métaboliques in vitro, y compris les corrections pour la liaison dans l'essai (Austin, 2002), et sur la cartographie de la clairance à travers de vastes ensembles de données médicamenteuses (Obach, 2008).

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

Qu'est-ce que la clairance d'un médicament ?

La clairance est le volume de plasma dont un médicament est complètement éliminé par unité de temps. Elle résume l'efficacité globale de l'organisme à éliminer le médicament et, conjointement avec le volume de distribution, détermine la demi-vie du médicament.

Quelle est la différence entre la clairance intrinsèque et la clairance organique ?

La clairance intrinsèque reflète la capacité métabolique inhérente des enzymes d'un organe en l'absence de limites de flux sanguin et de liaison. La clairance organique est ce qui est réellement atteint dans l'organisme, où le flux sanguin vers l'organe et la fraction non liée du médicament limitent également l'élimination.