Métabolisme et effet de premier passage

Le métabolisme de premier passage, également appelé l'effet de premier passage ou élimination présystémique, désigne la perte d'un médicament administré par voie orale due au métabolisme avant qu'il n'atteigne la circulation systémique. Le médicament absorbé par l'intestin transite par la paroi intestinale et le foie via la veine porte, et les enzymes présentes dans ces tissus peuvent métaboliser une fraction substantielle lors de ce premier passage, réduisant ainsi la biodisponibilité orale, parfois de manière significative.

Definition

Le métabolisme de premier passage est la biotransformation présystémique d'un médicament absorbé par voie orale lors de son passage initial à travers la paroi intestinale et le foie, ce qui réduit la fraction de la dose atteignant la circulation systémique et diminue ainsi la biodisponibilité orale.

Scope

Cet article aborde la voie anatomique qui engendre l'effet de premier passage, les enzymes de la paroi intestinale et hépatiques responsables, la manière dont l'extraction réduit la biodisponibilité orale, ainsi que la variabilité qui rend cet effet dépendant du médicament et du patient. Il traite le métabolisme de premier passage comme un concept mécanistique en biopharmacie et en pharmacocinétique, et non comme une directive de dosage.

Core questions

• Pourquoi un médicament absorbé par voie orale passe-t-il par le foie avant d'atteindre le reste du corps ?
• Quels tissus et enzymes contribuent à la perte présystémique ?
• Comment l'extraction de premier passage se traduit-elle par une biodisponibilité orale réduite ?
• Pourquoi l'ampleur de l'effet de premier passage varie-t-elle entre les médicaments et les individus ?

Key concepts

• Circulation porte et transit hépatique
• Métabolisme de la paroi intestinale (entérocyte)
• Rapport d'extraction hépatique
• Perte présystémique et biodisponibilité orale
• Voies qui contournent le premier passage
• Variabilité interindividuelle du métabolisme de premier passage

Mechanisms

Après absorption orale, le médicament traverse l'épithélium intestinal et pénètre dans la veine porte, qui le transporte vers le foie avant qu'il n'atteigne la circulation systémique. Les enzymes métabolisantes présentes dans les entérocytes et les hépatocytes peuvent biotransformer une partie du médicament lors de ce passage unique, de sorte que la fraction échappant à l'élimination présystémique est égale à un moins l'extraction intestinale et hépatique combinée. Les médicaments présentant un rapport d'extraction hépatique élevé perdent une part importante de la dose lors du premier passage et ont donc une biodisponibilité orale faible et souvent variable, tandis que des voies d'administration telles que l'intraveineuse, la sublinguale ou la transdermique contournent partiellement ou totalement cette perte. Étant donné que les enzymes responsables varient en termes d'expression et d'activité, l'effet de premier passage diffère considérablement d'un individu à l'autre.

Clinical relevance

L'effet de premier passage explique pourquoi certains médicaments nécessitent des doses orales bien plus importantes que les doses intraveineuses, pourquoi certains agents sont administrés par des voies non orales, et pourquoi l'exposition orale peut varier considérablement d'une personne à l'autre. C'est un concept de référence pour l'interprétation de l'exposition dépendante de la voie d'administration et du patient ; il caractérise la disposition du médicament et ne constitue pas une base pour les décisions de dosage individuelles.

Evidence & guidelines

Le cadre conceptuel de l'élimination de premier passage et sa relation avec le rapport d'extraction hépatique a été synthétisé par Pond et Tozer, dont la revue reste une référence standard, et est codifié dans des manuels de pharmacocinétique tels que ceux de Rowland et Tozer. Tam a examiné la variation interindividuelle substantielle du métabolisme présystémique, soulignant pourquoi les médicaments dépendants du premier passage présentent une exposition orale variable.

History

À mesure que la pharmacocinétique quantitative s'est développée, l'observation que certains médicaments avaient une exposition orale bien inférieure à l'exposition intraveineuse a été attribuée au métabolisme lors du passage obligatoire à travers l'intestin et le foie. La revue de Pond et Tozer de 1984 a consolidé les concepts de base et les conséquences cliniques de l'élimination de premier passage, et des travaux ultérieurs, y compris la revue de Tam, ont étendu l'attention à sa variabilité interindividuelle marquée.

Key figures

• Susan Pond
• Thomas Tozer
• Malcolm Rowland
• Yun Tam

Seminal works

• pond-tozer-1984
• tam-1993

Frequently asked questions

Pourquoi le métabolisme de premier passage diminue-t-il la biodisponibilité orale ?

Parce qu'un médicament absorbé par voie orale doit traverser la paroi intestinale et le foie avant d'atteindre la circulation systémique, les enzymes présentes à ces endroits peuvent métaboliser une partie de la dose lors de ce premier passage, de sorte qu'une quantité moindre atteint le reste du corps.

Quelles voies d'administration évitent l'effet de premier passage ?

Les voies qui ne délivrent pas le médicament directement à la circulation porte, telles que l'administration intraveineuse, sublinguale et transdermique, contournent partiellement ou totalement le métabolisme hépatique présystémique.