Antifongiques azolés

Les azolés constituent la classe d'antifongiques la plus vaste et la plus largement utilisée, nommée d'après l'anneau à cinq chaînons contenant de l'azote au cœur de leur structure. Ils agissent en bloquant la synthèse de l'ergostérol, le stérol de la membrane fongique, et comprennent à la fois les imidazoles topiques et les triazoles systémiques qui constituent une part essentielle de la thérapie antifongique moderne.

Definition

Les antifongiques azolés sont des agents synthétiques contenant un cycle azolé qui inhibent l'enzyme fongique lanostérol 14-alpha-déméthylase (CYP51, codée par ERG11), bloquant ainsi la biosynthèse de l'ergostérol et perturbant la membrane cellulaire fongique ; ils sont subdivisés en imidazoles (deux atomes d'azote dans le cycle) et triazoles (trois).

Scope

Cette entrée couvre la chimie qui définit cette classe (imidazoles versus triazoles), le mécanisme commun d'inhibition de la synthèse de l'ergostérol, le large spectre des triazoles systémiques, et les principales voies par lesquelles les champignons développent une résistance aux azolés. Il s'agit d'une description de référence de la classe et non d'un guide de prescription.

Core questions

• Comment l'inhibition d'une enzyme de la voie de l'ergostérol affecte-t-elle le champignon ?
• Qu'est-ce qui distingue les imidazoles des triazoles en termes de spectre et d'utilisation ?
• Par quels mécanismes les champignons acquièrent-ils une résistance aux azolés ?
• Pourquoi les interactions médicamenteuses sont-elles un thème récurrent avec les triazoles ?

Key concepts

• Inhibition de la lanostérol 14-alpha-déméthylase (CYP51 / ERG11)
• Déplétion en ergostérol et accumulation de stérols toxiques
• Imidazoles versus triazoles
• Activité fongistatique contre les levures
• Mutation et surexpression de ERG11
• Résistance médiée par les pompes à efflux
• Interactions médicamenteuses du cytochrome P450

Mechanisms

Les azolés se lient au fer héminique de la lanostérol 14-alpha-déméthylase (CYP51), l'enzyme qui déméthyle le lanostérol sur la voie de l'ergostérol. Son inhibition entraîne une déplétion en ergostérol et conduit à l'accumulation de stérols méthylés aberrants et toxiques, déstabilisant la membrane fongique ; contre la plupart des levures, l'effet est fongistatique. Les triazoles (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, isavuconazole) sont plus sélectives pour l'enzyme fongique que pour l'enzyme humaine par rapport aux imidazoles plus anciens, ce qui élargit leur utilisation systémique. La résistance apparaît principalement par des mutations ponctuelles dans ERG11 qui diminuent la liaison du médicament, la surexpression de ERG11, et la régulation positive des transporteurs d'efflux qui expulsent le médicament, comme détaillé par Sheehan et collègues (1999) et Ghannoum et Rice (1999).

Clinical relevance

Les triazoles sont des agents centraux dans la prise en charge des candidoses et des aspergilloses, et la sensibilité aux azolés est une considération de routine dans l'interprétation des infections fongiques (Patterson et al., 2016). Leurs interactions avec le système du cytochrome P450 en font également un sujet fréquent en pharmacologie. Cette entrée décrit le fonctionnement de cette classe et l'émergence de la résistance ; elle ne constitue pas une base pour la sélection ou la posologie d'un traitement chez un individu.

Epidemiology

La résistance aux azolés est un problème croissant. La résistance acquise aux azolés chez Aspergillus fumigatus — en partie due à l'exposition environnementale aux fongicides azolés agricoles — a été signalée dans de nombreux pays et complique le traitement de l'aspergillose invasive (Lestrade et al., 2019). Les espèces de Candida résistantes aux azolés et intrinsèquement moins sensibles représentent également un défi clinique croissant.

History

Les imidazoles sont apparus à la fin des années 1960 et dans les années 1970 principalement comme agents topiques, et l'introduction du triazole systémique fluconazole à la fin des années 1980 a transformé la thérapie antifongique en offrant un médicament disponible par voie orale et comparativement sûr. Les triazoles successifs ont élargi le spectre aux moisissures, et la consolidation du mécanisme et de la pharmacologie de cette classe par Sheehan, Hitchcock et Sibley (1999) a résumé sa maturation rapide.

Debates

Dans quelle mesure l'utilisation de fongicides environnementaux favorise-t-elle la résistance clinique aux azolés ?

Aspergillus fumigatus résistant aux azolés peut apparaître à la fois chez les patients traités et dans l'environnement par exposition aux fongicides azolés agricoles ; la contribution relative de cette voie environnementale, et la manière dont elle devrait influencer la gestion de la résistance, est une question active.

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un imidazole et un triazole ?

Les deux sont des azolés, mais les imidazoles possèdent deux atomes d'azote dans le cycle azolé et les triazoles en ont trois. Les triazoles sont généralement plus sélectives pour l'enzyme cible fongique et sont les principaux membres de la classe utilisés par voie systémique, tandis que de nombreux imidazoles sont utilisés par voie topique.

Les azolés sont-ils fongicides ou fongistatiques ?

Contre la plupart des levures, les azolés sont fongistatiques — ils inhibent la croissance plutôt que de tuer rapidement l'organisme — ce qui est l'une des raisons pour lesquelles la résistance et la persistance peuvent se développer lors d'une utilisation prolongée.