Pharmacocinétique et toxicité des antifongiques

La pharmacocinétique des antifongiques décrit la manière dont l'organisme absorbe, distribue, métabolise et élimine ces médicaments, tandis que la toxicité décrit les dommages que ces agents peuvent causer à l'hôte. Ces deux aspects sont étroitement liés : les similarités eucaryotes qui rendent les champignons difficiles à cibler sélectivement contribuent également à la propension de plusieurs antifongiques à induire une toxicité pour l'hôte et à présenter une grande variabilité d'exposition.

Definition

La pharmacocinétique des antifongiques est l'étude quantitative de l'évolution temporelle de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'excrétion d'un médicament antifongique dans l'organisme ; la toxicité des antifongiques fait référence aux effets indésirables que ces agents exercent sur les tissus de l'hôte, ce qui, collectivement, limite la manière dont les médicaments peuvent être utilisés.

Scope

Cette entrée aborde les différences entre les classes d'antifongiques en termes de voie d'administration, de biodisponibilité orale, de distribution tissulaire, de métabolisme et d'élimination, les raisons de l'utilisation du suivi thérapeutique médicamenteux pour certains agents, ainsi que les toxicités caractéristiques et les interactions médicamenteuses de chaque classe. Il s'agit d'une description de référence de la pharmacologie des antifongiques et non explicitement de recommandations posologiques ou de prescription.

Core questions

• Comment la voie d'administration influence-t-elle l'exposition aux antifongiques ?
• Pourquoi l'absorption orale est-elle variable pour certains triazoles ?
• Quels agents nécessitent un suivi thérapeutique médicamenteux et pourquoi ?
• Quelles toxicités et interactions caractéristiques définissent chaque classe ?

Key concepts

• Voies d'administration (intraveineuse, orale, topique)
• Biodisponibilité orale et effets de l'alimentation/du pH
• Pénétration tissulaire et dans le système nerveux central
• Métabolisme hépatique et interactions avec le cytochrome P450
• Suivi thérapeutique médicamenteux
• Indices pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD)
• Néphrotoxicité et hépatotoxicité
• Formulations lipidiques pour réduire la toxicité

Mechanisms

Les classes d'antifongiques diffèrent fortement par leur pharmacologie, comme résumé par Lewis (2011). L'amphotéricine B est administrée par voie intraveineuse, se distribue largement et est surtout connue pour sa néphrotoxicité dose-dépendante et ses réactions à la perfusion, des toxicités que les formulations lipidiques ont été conçues pour atténuer. Les triazoles varient en termes de biodisponibilité orale — certains dépendent de l'acidité gastrique ou de la nourriture, et l'exposition peut être erratique — et sont métabolisés par, et inhibent, les enzymes hépatiques du cytochrome P450, générant des interactions médicamenteuses cliniquement importantes et justifiant un suivi thérapeutique médicamenteux pour plusieurs agents (Sheehan et al., 1999). La flucytosine est éliminée par voie rénale et pénètre bien dans les tissus, y compris le système nerveux central, mais peut provoquer une suppression médullaire à des expositions élevées. Les échinocandines sont administrées par voie intraveineuse, ont une absorption orale limitée, ne sont pas des substrats majeurs du cytochrome P450 et sont généralement bien tolérées (Denning, 2003). En reliant l'exposition médicamenteuse à l'effet, les indices pharmacocinétiques/pharmacodynamiques décrivent si l'activité est corrélée à la concentration maximale, à l'exposition totale ou au temps au-dessus d'un seuil pour chaque classe.

Clinical relevance

Les différences pharmacocinétiques expliquent pourquoi certains antifongiques sont réservés à l'usage intraveineux, pourquoi le suivi des concentrations médicamenteuses est utilisé pour certains triazoles, et pourquoi la toxicité et les interactions pèsent lourdement dans la manière dont ces médicaments sont étudiés et gérés (Pappas et al., 2009). Cette entrée décrit la pharmacologie des classes à un niveau conceptuel ; elle ne fournit aucune posologie, seuil de surveillance ou conseil de traitement individualisé.

History

La pharmacologie des antifongiques a mûri à mesure que les classes s'accumulaient : la toxicité de l'amphotéricine B a motivé des décennies de travail sur des formulations lipidiques et des pratiques de perfusion plus sûres ; les triazoles ont introduit les thèmes centraux de l'absorption orale variable et des interactions avec le cytochrome P450 ; et les échinocandines ont ajouté une classe avec un profil comparativement simple et favorable. La synthèse de ces éléments en une pharmacologie cohérente est reflétée dans des revues telles que Lewis (2011).

Debates

Quand le suivi thérapeutique médicamenteux des triazoles est-il justifié ?

Étant donné que l'exposition aux triazoles peut varier considérablement d'un patient à l'autre et que la sous-exposition comme la surexposition entraînent des conséquences, la valeur, les cibles et l'utilisation de routine du suivi thérapeutique médicamenteux pour des agents tels que le voriconazole et l'itraconazole restent débattues.

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

Pourquoi l'amphotéricine B est-elle administrée par voie intraveineuse plutôt que par voie orale ?

L'amphotéricine B est très faiblement absorbée par le tractus gastro-intestinal, de sorte que l'administration orale n'atteint pas les concentrations systémiques de médicament nécessaires pour traiter une infection invasive. Pour les maladies systémiques, elle est administrée par voie intraveineuse, tandis que les formes orales n'ont qu'un effet local dans l'intestin.

Pourquoi certains antifongiques nécessitent-ils un suivi thérapeutique médicamenteux ?

Plusieurs triazoles ont une absorption et un métabolisme variables, de sorte que l'exposition médicamenteuse atteinte peut varier considérablement d'un individu à l'autre. La mesure des concentrations médicamenteuses aide à relier cette exposition à la grande variabilité inter-patients, c'est pourquoi la surveillance est discutée pour des agents tels que le voriconazole et l'itraconazole. Il s'agit d'un concept général, et non d'un conseil posologique.