Classes et mécanismes des antifongiques

Les médicaments antifongiques sont regroupés en un petit nombre de classes définies par leur cible moléculaire dans la cellule fongique. Étant donné que les champignons sont des eucaryotes, les cibles utilisables sont peu nombreuses : le stérol de la membrane cellulaire, l'ergostérol et sa biosynthèse, la paroi cellulaire et la synthèse des acides nucléiques. Les principales classes systémiques — les polyènes, les azolés, les échinocandines et l'analogue de la pyrimidine, la flucytosine — ciblent chacune l'une de ces structures.

Definition

Les classes d'antifongiques sont des catégories d'agents antifongiques regroupées par leur mécanisme moléculaire commun : les polyènes se lient à l'ergostérol, les azolés inhibent la synthèse de l'ergostérol, les échinocandines inhibent la synthèse du glucane de la paroi cellulaire, et la flucytosine perturbe la synthèse des acides nucléiques fongiques.

Scope

Ce sujet aborde les principales classes d'antifongiques utilisées pour les infections systémiques et graves ainsi que le mécanisme par lequel chacune agit sur la cellule fongique. Il explique pourquoi l'ensemble des cibles est restreint et comment le mécanisme est lié au spectre d'activité et à la toxicité. Il ne fournit pas d'informations sur la posologie, la sélection des régimes thérapeutiques ou la thérapie individualisée ; ces aspects relèvent de décisions cliniques qui dépassent le cadre de cette entrée de référence.

Core questions

• Quelle cible moléculaire définit chaque classe majeure d'antifongiques ?
• Pourquoi l'ergostérol est-il une cible antifongique si centrale ?
• Comment le mécanisme d'un agent est-il lié à son caractère fongistatique ou fongicide ?

Key concepts

• L'ergostérol comme stérol de la membrane fongique
• La liaison des polyènes à l'ergostérol membranaire
• L'inhibition de la lanostérol 14-alpha-déméthylase (Erg11/Cyp51) par les azolés
• L'inhibition de la bêta-1,3-glucane synthase par les échinocandines
• La flucytosine et la synthèse des acides nucléiques fongiques
• Activité fongistatique versus fongicide
• Différences de spectre entre les levures et les moisissures

Mechanisms

Les polyènes, tels que l'amphotéricine B, se lient à l'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique, formant des pores ou perturbant autrement l'intégrité de la membrane et provoquant une fuite du contenu cellulaire. Les azolés inhibent l'enzyme cytochrome P450 lanostérol 14-alpha-déméthylase (Erg11/Cyp51), bloquant la biosynthèse de l'ergostérol, de sorte que la membrane accumule des stérols aberrants et perd sa fonction normale. Les échinocandines inhibent la bêta-1,3-glucane synthase, épuisant un polysaccharide structurel de la paroi cellulaire fongique et l'affaiblissant. La flucytosine est absorbée et convertie au sein de la cellule fongique en métabolites qui interfèrent avec la synthèse de l'ADN et de l'ARN. Étant donné que chaque classe cible une structure distincte, les classes diffèrent par leur spectre d'activité, par leur caractère principalement fongistatique ou fongicide, et par leurs toxicités caractéristiques.

Clinical relevance

La connaissance de la cible de chaque classe explique les différences observées dans le spectre d'activité (par exemple, pourquoi les échinocandines sont inactives contre certaines moisissures) et dans la toxicité, et sous-tend une lecture critique des essais antifongiques et des discussions sur la gestion des antimicrobiens (stewardship). Cette entrée décrit les mécanismes et les propriétés des classes à des fins de référence éducative et ne constitue pas un guide pour la sélection ou la posologie d'un traitement pour un individu donné.

Epidemiology

Les infections fongiques invasives, en particulier la candidose invasive et l'aspergillose, sont des causes importantes de morbidité et de mortalité chez les patients immunodéprimés et gravement malades, et le nombre limité de classes d'antifongiques restreint les options thérapeutiques lorsque la résistance ou l'intolérance apparaît.

History

L'amphotéricine B, introduite à la fin des années 1950, a longtemps été le pilier de la thérapie antifongique systémique malgré sa toxicité. Les azolés ont élargi les options orales et moins toxiques à partir des années 1980, et les échinocandines ont ajouté une classe ciblant la paroi cellulaire au tournant du siècle, offrant ainsi trois piliers distincts sur le plan mécanistique pour la thérapie antifongique systémique.

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

Pourquoi tant d'antifongiques ciblent-ils l'ergostérol ?

L'ergostérol est le principal stérol des membranes fongiques et n'a pas d'équivalent exact dans les cellules humaines (qui utilisent le cholestérol) ; ainsi, le cibler ou bloquer sa synthèse offre une mesure de toxicité sélective difficile à obtenir ailleurs chez un pathogène eucaryote.

Quelle est la cible des échinocandines que les autres classes ne ciblent pas ?

Les échinocandines inhibent la synthèse du bêta-1,3-glucane, un composant structurel de la paroi cellulaire fongique absent chez les cellules humaines, faisant de la paroi cellulaire la cible distinctive de cette classe.