ارزیابی جهشهای سوماتیک در برابر جهشهای ژرمینال
ارزیابی سوماتیک در برابر ژرمینال، وظیفه تصمیمگیری در مورد این است که آیا یک واریانت به ارث رسیده و در هر سلول (ژرمینال) وجود داشته است یا در طول زندگی به دست آمده و محدود به یک بافت مانند تومور (سوماتیک) است. این تمایز نحوه تفسیر یک واریانت، چارچوب طبقهبندی قابل اجرا و پیامدهای آن برای بستگان را تعیین میکند، بنابراین یک گام اساسی در تفسیر مولکولی است.
Definition
ارزیابی جهش سوماتیک در برابر ژرمینال، تعیین این است که آیا یک واریانت شناسایی شده ارثی و ساختاری (ژرمینال) است یا در بافت سوماتیک (سوماتیک) به دست آمده است، که معمولاً با استفاده از مقایسه نمونههای تومور و نرمال و کسر آلل واریانت، به منظور اعمال چارچوب تفسیری صحیح انجام میشود.
Scope
این مدخل تفاوت بیولوژیکی بین تغییرات سوماتیک و ژرمینال، رویکردهای آزمایشگاهی مورد استفاده برای تمایز آنها، واگرایی در اهداف تفسیری بین دو محیط، و پیامدهای یافتههای ژرمینال تصادفی یا ثانویه که در طول آزمایش تومور با آنها مواجه میشویم را پوشش میدهد. این یک موضوع مرجع روششناختی است، نه راهنمایی بالینی.
Core questions
- تفاوت بیولوژیکی بین واریانتهای سوماتیک و ژرمینال چیست؟
- منشأ یک واریانت در آزمایشگاه چگونه تعیین میشود؟
- چرا اهداف تفسیر سوماتیک و ژرمینال متفاوت است؟
- یافتههای ژرمینال غیرمنتظره در طول آزمایش تومور چگونه مدیریت میشوند؟
Key concepts
- واریانت ژرمینال (ساختاری)
- واریانت سوماتیک (اکتسابی)
- آزمایش جفتشده تومور-نرمال
- کسر آلل واریانت
- قابلیت اقدام بالینی (سوماتیک)
- خطر ارثی (ژرمینال)
- یافتههای ژرمینال تصادفی
Mechanisms
واریانتهای ژرمینال اساساً در تمام سلولها وجود دارند و به ارث میرسند، بنابراین تقریباً در کسرهای آللی هتروزیگوت یا هموزیگوت در هر بافتی ظاهر میشوند و پیامدهایی برای بستگان خونی دارند. واریانتهای سوماتیک پس از لقاح در ردههای سلولی خاص – به طور برجسته در سرطان – ایجاد میشوند و معمولاً به بافت آسیبدیده با کسرهای آللی واریانت که محتوای تومور و ساختار کلونال را منعکس میکنند، محدود میشوند (Vogelstein et al., 2013). مستقیمترین راه برای تعیین منشأ، آزمایش جفتشده تومور-نرمال است که تومور را با یک نمونه ساختاری مقایسه میکند؛ کسر آلل و پایگاههای داده جمعیتی سیگنالهای پشتیبانی را در صورت عدم دسترسی به نمونه نرمال تطبیقیافته ارائه میدهند. این دو محیط از چارچوبهای متفاوتی با اهداف متفاوت استفاده میکنند: چارچوب ژرمینال ACMG/AMP میپرسد که آیا یک واریانت باعث بیماری ارثی میشود (Richards et al., 2015)، در حالی که چارچوب AMP/ASCO/CAP واریانتهای سوماتیک را بر اساس قابلیت اقدام بالینی مانند ارتباط درمانی رتبهبندی میکند (Li et al., 2017). مجموعههای داده توالییابی ساختاری بزرگ به تعیین اینکه کدام واریانتها پسزمینه ژرمینال رایج هستند کمک میکنند (Dewey et al., 2016).
Clinical relevance
اینکه یک واریانت سوماتیک است یا ژرمینال، معنای آن را برای بیمار و، برای واریانتهای ژرمینال، برای بستگان تعیین میکند و نحوه گزارش یافتهها را شکل میدهد – از جمله نحوه مدیریت یافتههای ژرمینال که به طور تصادفی در طول آزمایش تومور کشف میشوند. این مدخل منطق ارزیابی را توضیح میدهد و مبنایی برای تشخیص فردی، مشاوره خطر یا درمان نیست.
Evidence & guidelines
تفسیر ژرمینال از دستورالعمل ACMG/AMP (Richards et al., 2015) و تفسیر سوماتیک از دستورالعمل AMP/ASCO/CAP (Li et al., 2017) پیروی میکند؛ آنها با هم دو چارچوبی را تعریف میکنند که انتخاب صحیح آنها به ارزیابی منشأ واریانت بستگی دارد. مجموعههای داده اگزوم جمعیتی، پسزمینه تغییرات ساختاری را مشخص میکنند (Dewey et al., 2016).
History
منشأ سوماتیک واریانتهای سرطان از طریق دههها ژنتیک تومور تثبیت شد و با توالییابی تومور در مقیاس ژنوم (Vogelstein et al., 2013) تحکیم یافت. با ورود پروفایلسازی تومور به مراقبتهای معمول، نیاز به جداسازی یافتههای سوماتیک از ژرمینال – و مدیریت نتایج ژرمینال تصادفی – استانداردهای گزارشدهی اختصاصی را به وجود آورد که در دستورالعمل AMP/ASCO/CAP سال 2017 برای سرطان رسمی شد (Li et al., 2017).
Debates
- یافتههای ژرمینال تصادفی که در طول آزمایش تومور کشف میشوند چگونه باید مدیریت شوند؟
- آزمایش فقط تومور یا آزمایش جفتشده میتواند واریانتهایی را آشکار کند که در واقع ژرمینال و از نظر بالینی برای بیمار و بستگان مهم هستند؛ نحوه و زمان تأیید، گزارش و ارجاع چنین یافتههایی یک سؤال مداوم در زمینه گزارشدهی و اخلاق است.
Related topics
Seminal works
- vogelstein-2013
- li-2017
Frequently asked questions
- تفاوت بین واریانت سوماتیک و ژرمینال چیست؟
- واریانت ژرمینال به ارث رسیده و در تمام سلولهای یک فرد وجود دارد و پیامدهایی برای بستگان دارد؛ واریانت سوماتیک در طول زندگی به دست میآید و محدود به یک بافت خاص مانند تومور است.
- آزمایشگاهها چگونه تشخیص میدهند که یک واریانت سوماتیک است یا ژرمینال؟
- مستقیمترین روش، آزمایش جفتشده تومور-نرمال است که تومور را با یک نمونه ساختاری مقایسه میکند؛ کسر آلل واریانت و پایگاههای داده جمعیتی شواهد پشتیبانی را در صورت عدم دسترسی به نمونه نرمال تطبیقیافته ارائه میدهند.