جهش‌های ژنتیکی میتوکندریایی

جهش‌های ژنتیکی میتوکندریایی تغییراتی در توالی ژنوم میتوکندریایی هستند که از جایگزینی تک‌باز تا حذف‌های بزرگ و بازآرایی‌ها را شامل می‌شوند. از آنجا که mtDNA اجزای اصلی زنجیره تنفسی تولیدکننده انرژی را کد می‌کند، چنین جهش‌هایی می‌توانند فسفوریلاسیون اکسیداتیو را مختل کرده و در صورت وجود بیش از یک آستانه، باعث بیماری‌هایی شوند که بافت‌های پرمصرف انرژی را تحت تأثیر قرار می‌دهند.

Definition

جهش‌های ژنتیکی میتوکندریایی تغییرات توالی ارثی یا اکتسابی DNA میتوکندریایی هستند، از جمله جهش‌های نقطه‌ای و حذف‌های در مقیاس بزرگ، که می‌توانند عملکردهای کدگذاری یا تنظیمی ژنوم را مختل کرده و در نتیجه متابولیسم انرژی میتوکندریایی را مختل کنند.

Scope

این موضوع به بررسی انواع واریانت‌های یافت شده در mtDNA، جهش‌های نقطه‌ای در ژن‌های کدکننده پروتئین، tRNA و rRNA، و حذف‌های تک یا چندگانه در مقیاس بزرگ، همراه با ارثی بودن یا سوماتیک بودن آن‌ها می‌پردازد. همچنین توضیح می‌دهد که چگونه نوع جهش، مکان و سطح هتروپلاسمی پیامدها را شکل می‌دهند. سندرم‌های بالینی دقیق در مدخل‌های ژنتیک بالینی پوشش داده می‌شوند؛ این موضوع در سطح زیست‌شناسی جهش باقی می‌ماند.

Core questions

• چه انواعی از جهش‌ها در DNA میتوکندریایی رخ می‌دهند؟
• جهش‌های نقطه‌ای چگونه از حذف‌های در مقیاس بزرگ در تأثیر متفاوت هستند؟
• چرا جهش‌های ژن tRNA به طور خاص مخرب هستند؟
• جهش‌های mtDNA ارثی چگونه با جهش‌های سوماتیک متفاوت هستند؟
• چگونه نوع جهش، مکان و هتروپلاسمی با هم پیامد را تعیین می‌کنند؟

Key concepts

• جهش‌های نقطه‌ای در ژن‌های کدکننده پروتئین
• جهش‌های ژن tRNA و rRNA که بر ترجمه میتوکندریایی تأثیر می‌گذارند
• حذف‌های تک و چندگانه در مقیاس بزرگ
• جهش‌های ارثی (خط زاینده) در مقابل جهش‌های سوماتیک (اکتسابی)
• وابستگی تأثیر به هتروپلاسمی و آستانه
• نرخ جهش بالاتر mtDNA نسبت به DNA هسته‌ای
• تجمع جهش‌های سوماتیک mtDNA با افزایش سن

Mechanisms

جهش‌ها به دو روش کلی بر mtDNA تأثیر می‌گذارند. جهش‌های نقطه‌ای ممکن است در یکی از 13 ژن کدکننده پروتئین قرار گیرند و زیرواحد زنجیره تنفسی را تغییر دهند، یا در یک ژن tRNA یا rRNA قرار گیرند، که در آنجا ماشین‌آلات سنتز پروتئین خود اندامک را مختل می‌کنند و بنابراین می‌توانند بسیاری از پروتئین‌ها را به طور همزمان تحت تأثیر قرار دهند؛ شناسایی یک جهش نقطه‌ای مرتبط با نوروپاتی ارثی بینایی لبر (Leber hereditary optic neuropathy) در سال 1988 (والاس و همکاران) اولین جهش نقطه‌ای mtDNA بیماری‌زا بود که توصیف شد. حذف‌های در مقیاس بزرگ یک بلوک پیوسته از ژن‌ها را حذف می‌کنند؛ هولت و همکاران برای اولین بار حذف‌های mtDNA عضلانی را در میوپاتی میتوکندریایی در سال 1988 گزارش کردند. اینکه آیا یک جهش باعث بیماری می‌شود به نوع و موقعیت آن و به طور حیاتی به سطح هتروپلاسمی (heteroplasmy) بستگی دارد، زیرا یک نقص معمولاً تنها زمانی ظاهر می‌شود که از یک آستانه فراتر رود. برخی جهش‌ها به صورت مادری از طریق خط زاینده (germline) به ارث می‌رسند، در حالی که برخی دیگر سوماتیک (somatic) هستند و در طول زندگی در بافت‌ها ایجاد می‌شوند؛ mtDNA راحت‌تر از DNA هسته‌ای جهش می‌یابد و جهش‌های سوماتیک mtDNA با افزایش سن تجمع می‌یابند.

Clinical relevance

طیف جهش‌های mtDNA زیربنای گروه شناخته‌شده‌ای از اختلالات است که عضله، مغز، چشم، قلب و سایر بافت‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهند، و تعامل نوع جهش با هتروپلاسمی بخش زیادی از تغییرپذیری آن‌ها را توضیح می‌دهد. این مدخل زیست‌شناسی جهش را برای جهت‌گیری آموزشی توصیف می‌کند و معیارهای تشخیصی، پیش‌آگهی یا توصیه‌های درمانی برای هیچ فردی ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

بررسی‌ها تخمین می‌زنند که جهش‌های بیماری‌زای mtDNA، همراه با نقص‌های ژن هسته‌ای که میتوکندری را تحت تأثیر قرار می‌دهند، اختلالات میتوکندریایی را به یکی از رایج‌ترین گروه‌های بیماری‌های متابولیک ارثی تبدیل می‌کنند، در حدود 1 نفر از هر 5000 نفر، اگرچه تخمین‌ها با توجه به جمعیت و روش تشخیص متفاوت است.

History

ارتباط بین جهش‌های mtDNA و بیماری‌های انسانی در سال 1988 توسط دو گزارش مهم برقرار شد: هولت و همکاران حذف‌های در مقیاس بزرگ mtDNA عضلانی را در بیماران مبتلا به میوپاتی میتوکندریایی توصیف کردند، و والاس و همکاران یک جهش نقطه‌ای مرتبط با نوروپاتی ارثی بینایی لبر را شناسایی کردند. این یافته‌ها زمینه پزشکی میتوکندریایی را گشود و فهرست جهش‌های نقطه‌ای و حذف‌های بیماری‌زا از آن زمان به طور پیوسته رشد کرده است.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

چه انواعی از جهش‌ها بر DNA میتوکندریایی تأثیر می‌گذارند؟

آن‌ها از جهش‌های نقطه‌ای تک‌باز، که می‌توانند ژن‌های کدکننده پروتئین، tRNA یا rRNA را تحت تأثیر قرار دهند، تا حذف‌های در مقیاس بزرگ که یک بلوک از ژن‌ها را حذف می‌کنند، متغیر هستند؛ جهش‌ها ممکن است از مادر به ارث برسند یا به صورت سوماتیک در طول زندگی ایجاد شوند.

چرا یک جهش مشابه می‌تواند در افراد مختلف اثرات متفاوتی ایجاد کند؟

از آنجا که mtDNA چند نسخه است، پیامد نه تنها به خود جهش بستگی دارد، بلکه به نسبت مولکول‌هایی که آن را حمل می‌کنند (هتروپلاسمی) و به اینکه کدام بافت‌ها از آستانه اختلال عملکرد فراتر می‌روند نیز بستگی دارد.