جهشهای از دست دادن عملکرد و کسب عملکرد
از دست دادن عملکرد و کسب عملکرد دو روش کلی را توصیف میکنند که یک جهش میتواند نحوه عملکرد محصول ژنی را تغییر دهد. یک واریانت از دست دادن عملکرد، فعالیت طبیعی یک ژن را کاهش یا از بین میبرد، در حالی که یک واریانت کسب عملکرد، فعالیت جدید یا تقویتشدهای را ایجاد میکند. این تمایز برای تفسیر واریانت محوری است، زیرا مکانیسم مورد انتظار برای یک ژن معین تعیین میکند که کدام نوع واریانت به طور محتمل بیماریزا هستند.
Definition
جهش از دست دادن عملکرد، عملکرد طبیعی محصول ژنی را کاهش یا حذف میکند، در حالی که جهش کسب عملکرد، فعالیت جدید یا افزایشیافتهای را تولید میکند؛ این دو پیامدهای عملکردی متضادی را تعریف میکنند که برای استدلال در مورد قابلیت توجیه و نحوه عمل یک واریانت استفاده میشوند.
Scope
این مدخل دو دسته مکانیسم و زیرگروههای آنها — از جمله هاپلوئینسافیشنسی و اثرات غالب-منفی در سمت از دست دادن عملکرد و اثرات فعالکننده یا نئومورفیک در سمت کسب عملکرد — و اینکه چرا مکانیسم در استدلال طبقهبندی گنجانده شده است را توضیح میدهد. این یک موضوع روششناختی و مفهومی است، نه راهنمایی بالینی.
Core questions
- واریانتهای از دست دادن عملکرد و کسب عملکرد در سطح مولکولی چه تفاوتی دارند؟
- هاپلوئینسافیشنسی، اثرات غالب-منفی، فعالکننده و نئومورفیک چه هستند؟
- چرا مکانیسم مورد انتظار یک ژن، واریانتهایی را که به عنوان بیماریزا تفسیر میشوند، محدود میکند؟
- چگونه از شواهد مکانیسم در چارچوبهای طبقهبندی واریانت استفاده میشود؟
Key concepts
- از دست دادن عملکرد
- کسب عملکرد
- هاپلوئینسافیشنسی
- اثر غالب-منفی
- جهش فعالکننده (سازنده)
- فعالیت نئومورفیک
- تفسیر مکانیسمخاص
Mechanisms
واریانتهای از دست دادن عملکرد — تغییرات بیمعنی، تغییر چارچوب، محل اتصال کانونی، یا تغییرات بدخیم میسنس — میزان یا فعالیت محصول ژنی را کاهش میدهند؛ هنگامی که یک نسخه کاری واحد کافی نباشد، نتیجه هاپلوئینسافیشنسی است، و یک محصول جهشیافته که با محصول طبیعی تداخل میکند، یک اثر غالب-منفی ایجاد میکند. واریانتهای کسب عملکرد در عوض محصول را به طور دائمی یا بیش از حد فعال میکنند (جهشهای فعالکننده) یا فعالیت کاملاً جدیدی به آن میدهند (جهشهای نئومورفیک). مکانیسم مورد انتظار ژنخاص است: ژنهای سرکوبکننده تومور معمولاً از طریق از دست دادن عملکرد عمل میکنند، در حالی که انکوژنها از طریق کسب عملکرد عمل میکنند، تضادی که در بررسیهای ژنوم سرطان (Vogelstein et al., 2013) تأکید شده است. اینکه آیا یک ژن نسبت به از دست دادن عملکرد تحملناپذیر است، اکنون با معیارهای محدودیت جمعیتی (Karczewski et al., 2020) کمیسازی میشود، و چارچوبهای طبقهبندی به صراحت از مکانیسم استفاده میکنند — برای مثال، وزن دادن به یک واریانت پیشبینیشده پوچ به عنوان شواهد قوی تنها زمانی که از دست دادن عملکرد یک مکانیسم بیماریزای اثباتشده برای آن ژن باشد (Richards et al., 2015).
Clinical relevance
دانستن اینکه آیا یک ژن از طریق از دست دادن یا کسب عملکرد باعث بیماری میشود، نحوه تفسیر و گزارش واریانتها در آن ژن را شکل میدهد، که بخشی از ارزیابی یافتههای مولکولی است. این مدخل مفاهیم مکانیکی پشت تفسیر را توضیح میدهد؛ راهنمایی ارزیابی یا درمان فردی ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
مکانیسم در قوانین طبقهبندی ژرملاین ACMG/AMP گنجانده شده است، جایی که شواهد پیشبینیشده از دست دادن عملکرد بر اساس مکانیسم اثباتشده ژن وزندهی میشود (Richards et al., 2015). بررسیهای ژنوم سرطان، تضاد سرکوبکننده تومور از دست دادن عملکرد در مقابل انکوژن کسب عملکرد را مشخص میکنند (Vogelstein et al., 2013)، و دادههای محدودیت، عدم تحمل به از دست دادن عملکرد را در سراسر ژنها کمیسازی میکنند (Karczewski et al., 2020).
History
دوگانگی عملکردی در ژنتیک کلاسیک از طریق سریهای آللی که آللهای آمورفیک، هیپومورفیک، آنتیمورفیک و نئومورفیک را توصیف میکردند، بیان شد و بعدها با مشخص شدن عملکرد ژن، به مکانیسمهای مولکولی نگاشت شد. سپس توالییابی در مقیاس ژنوم امکان اندازهگیری مستقیم تحمل از دست دادن عملکرد را در سراسر ژنوم فراهم کرد (Karczewski et al., 2020).
Debates
- هنگامی که مکانیسم ژن نامشخص است، واریانتهای پیشبینیشده از دست دادن عملکرد چگونه باید وزندهی شوند؟
- شواهد قوی برای بیماریزایی از یک واریانت پوچ پیشبینیشده به این بستگی دارد که از دست دادن عملکرد یک مکانیسم بیماریزای اثباتشده برای آن ژن باشد؛ هنگامی که مکانیسم نامشخص است یا ژن از دست دادن عملکرد را تحمل میکند، همان واریانت وزن تفسیری بسیار کمتری دارد.
Related topics
Seminal works
- vogelstein-2013
- karczewski-2020
Frequently asked questions
- تفاوت بین جهشهای از دست دادن عملکرد و کسب عملکرد چیست؟
- جهش از دست دادن عملکرد، فعالیت طبیعی محصول ژنی را کاهش یا حذف میکند، در حالی که جهش کسب عملکرد، فعالیت جدید یا افزایشیافتهای به محصول میدهد؛ آنها پیامدهای عملکردی متضادی را نشان میدهند.
- چرا مکانیسم ژن برای تفسیر یک واریانت اهمیت دارد؟
- یک واریانت پوچ (از دست دادن عملکرد) پیشبینیشده تنها زمانی شواهد قوی برای بیماریزایی است که از دست دادن عملکرد یک مکانیسم بیماریزای اثباتشده برای آن ژن باشد؛ در ژنهایی که از طریق کسب عملکرد عمل میکنند یا از دست دادن عملکرد را تحمل میکنند، همان واریانت به طور بسیار متفاوتی تفسیر میشود.