مدل‌سازی فارماکوکینتیک و نیمه‌عمر

مدل‌سازی فارماکوکینتیک، سیر زمانی غلظت‌های دارو را با توصیفات ریاضی، از مدل‌های ساده تک‌بخشی تا مدل‌های مکانیکی مبتنی بر فیزیولوژی (PBPK)، نشان می‌دهد. نیمه‌عمر حذف – زمانی که طول می‌کشد تا غلظت پلاسمایی به نصف کاهش یابد – یک پارامتر مشتق‌شده است که سرعت خروج دارو از بدن را خلاصه می‌کند. مدل‌سازی و نیمه‌عمر با هم اجازه می‌دهند داده‌های فارماکوکینتیک به پارامترهایی فشرده شوند که رفتار دارو را توصیف و پیش‌بینی می‌کنند.

Definition

مدل‌سازی فارماکوکینتیک، نمایش ریاضی سیر زمانی غلظت‌های دارو است؛ نیمه‌عمر حذف، زمان لازم برای کاهش غلظت پلاسمایی (یا مقدار دارو در بدن) به نصف در فاز نهایی است که با کلیرانس و حجم توزیع از طریق رابطه t-half برابر با 0.693 ضربدر Vd تقسیم بر کلیرانس مرتبط است.

Scope

این موضوع مدل‌سازی فارماکوکینتیک تک‌بخشی و مبتنی بر فیزیولوژی، معنا و استخراج نیمه‌عمر از کلیرانس و حجم توزیع، و استفاده از مدل‌ها برای پیش‌بینی مواجهه و تجمع دارو را پوشش می‌دهد. این موضوع به عنوان یک مبحث کمی و روش‌شناختی ارائه شده و توصیه‌های دوزینگ را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه می‌توان سیر زمانی غلظت دارو را به صورت ریاضی توصیف کرد؟
• نیمه‌عمر چگونه از کلیرانس و حجم توزیع مشتق می‌شود؟
• چه زمانی مدل‌های تک‌بخشی در مقابل مدل‌های مبتنی بر فیزیولوژی مناسب هستند؟

Key concepts

• نیمه‌عمر حذف
• حذف مرتبه اول (نمایی)
• مدل‌های تک‌بخشی و چندبخشی
• فاز حذف نهایی
• تجمع و زمان رسیدن به حالت پایدار
• مدل‌های فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژی (PBPK)
• برون‌تنی-درون‌تنی (IVIVE)
• رابطه t-half = 0.693 x Vd / CL

Key theories

مدل‌های فارماکوکینتیک تک‌بخشی

دفع دارو با یک یا چند بخش همگن کینتیکی با انتقال و حذف مرتبه اول نشان داده می‌شود که منحنی‌های غلظت-زمان نمایی را تولید می‌کند که از آنها نیمه‌عمر و سایر پارامترها تخمین زده می‌شوند؛ این چارچوب تجربی به عنوان اساس کلاسیک تحلیل فارماکوکینتیک تدوین شد.

مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژی (PBPK)

مدل‌های PBPK بدن را به عنوان بخش‌های فیزیولوژیکی متصل شده توسط جریان خون نشان می‌دهند که با حجم اندام‌ها، پرفیوژن و داده‌های دارویی آزمایشگاهی پارامتربندی می‌شوند و امکان پیش‌بینی مکانیکی دفع و برون‌یابی در بین جمعیت‌ها و گونه‌ها را فراهم می‌کنند.

Mechanisms

هنگامی که حذف از نوع مرتبه اول است، غلظت دارو به صورت نمایی کاهش می‌یابد و زمان لازم برای نصف شدن آن – نیمه‌عمر – بدون توجه به غلظت اولیه ثابت است. نیمه‌عمر یک ویژگی مستقل نیست، بلکه نتیجه دو پارامتر اصلی است: با افزایش حجم توزیع طولانی‌تر می‌شود و با افزایش کلیرانس کوتاه‌تر می‌شود، طبق رابطه t-half برابر با 0.693 ضربدر Vd تقسیم بر کلیرانس. مدل‌های تک‌بخشی چنین منحنی‌های نمایی را بر روی داده‌ها برازش می‌دهند تا این پارامترها را تخمین بزنند، در حالی که مدل‌های مبتنی بر فیزیولوژی، پروفایل غلظت-زمان را از حجم اندام‌ها، جریان‌های خون و اندازه‌گیری‌های آزمایشگاهی متابولیسم و اتصال می‌سازند و امکان پیش‌بینی را قبل از وجود داده‌های انسانی فراهم می‌کنند (Jones, 2009; Rostami-Hodjegan, 2007). نیمه‌عمر همچنین نحوه تجمع دارو را کنترل می‌کند: تقریباً چهار تا پنج نیمه‌عمر برای رسیدن به حالت پایدار در دوزینگ مکرر لازم است. محدوده‌های پارامتری تجربی در بسیاری از داروها چنین مدل‌هایی را اطلاع‌رسانی و تأیید می‌کنند (Obach, 2008).

Clinical relevance

نیمه‌عمر به طور مفهومی نشان می‌دهد که یک دارو چه مدت در بدن باقی می‌ماند، هر چند وقت یک بار ممکن است برای حفظ مواجهه نیاز به تجویز داشته باشد، و تجمع یا پاکسازی چقدر طول می‌کشد، در حالی که مدل‌ها از پیش‌بینی این رفتارها حمایت می‌کنند. این مدخل پارامترها و رویکردهای مدل‌سازی را در سطح مرجع توضیح می‌دهد و منبعی برای برنامه‌های دوزینگ یا توصیه‌های فردی نیست.

Evidence & guidelines

مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژی به طور فزاینده‌ای در توسعه دارو استفاده می‌شود و توسط نهادهای نظارتی برای حمایت از پیش‌بینی تداخلات دارویی و مواجهه در جمعیت‌های خاص، در صورت تأیید کافی، پذیرفته شده است (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009). مجموعه‌هایی از پارامترهای فارماکوکینتیک انسانی اندازه‌گیری شده، داده‌های مرجعی را فراهم می‌کنند که پیش‌بینی‌های مدل در مورد کلیرانس، حجم و نیمه‌عمر بر اساس آنها ارزیابی می‌شوند (Obach, 2008).

History

فارماکوکینتیک تک‌بخشی در طول قرن بیستم به عنوان توصیف ریاضی داده‌های غلظت-زمان دارو توسعه یافت و در مونوگراف‌هایی مانند Gibaldi و Perrier (1982) و متون Rowland و Tozer تدوین شد. از دهه 2000، مدل‌سازی مبتنی بر فیزیولوژی و برون‌تنی-درون‌تنی (in vitro-in vivo) به ابزارهای اصلی برای پیش‌بینی فارماکوکینتیک انسانی از داده‌های پیش‌بالینی و آزمایشگاهی تبدیل شدند و مدل‌سازی را از توصیف به سمت پیش‌بینی آینده‌نگر گسترش دادند (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009).

Key figures

• Milo Gibaldi
• Donald Perrier
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Amin Rostami-Hodjegan
• Geoffrey Tucker

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• rostami-hodjegan-2007
• jones-2009

Frequently asked questions

نیمه‌عمر یک دارو چیست؟

نیمه‌عمر حذف، زمانی است که طول می‌کشد تا غلظت یک دارو در پلاسما در طول فاز حذف نهایی به نصف کاهش یابد. این نشان‌دهنده سرعت حذف دارو توسط بدن است و به هر دو کلیرانس و حجم توزیع بستگی دارد.

تفاوت بین مدل‌سازی تک‌بخشی و PBPK چیست؟

مدل‌های تک‌بخشی تجربی هستند: آنها یک یا چند بخش انتزاعی را بر روی داده‌های غلظت-زمان برازش می‌دهند. مدل‌های مبتنی بر فیزیولوژی (PBPK) مکانیکی هستند: آنها اندام‌های واقعی متصل شده توسط جریان خون را نشان می‌دهند و از داده‌های فیزیولوژیکی و آزمایشگاهی برای پیش‌بینی دفع دارو استفاده می‌کنند، از جمله قبل از در دسترس بودن داده‌های انسانی.