گیرندههای هستهای و اثرات رونویسی ژن
گیرندههای هستهای پروتئینهای درونسلولی هستند که به عنوان فاکتورهای رونویسی فعالشده با لیگاند عمل میکنند: هنگامی که یک پیامرسان لیپوفیلیک مانند استروئید، هورمون تیروئید، یا لیگاندهای مشتق از ویتامین به آنها متصل میشود، رونویسی ژنهای خاصی را تغییر میدهند. بنابراین، داروهایی که گیرندههای هستهای را هدف قرار میدهند، با تغییر پروتئینهایی که یک سلول میسازد، عمل میکنند. از آنجایی که اثر آنها به سنتز پروتئینهای جدید بستگی دارد، این داروها معمولاً به آرامی، طی ساعتها تا روزها، عمل میکنند، برخلاف عملکرد سریع داروهای کانال و گیرندههای سیگنالینگ.
Definition
گیرنده هستهای یک فاکتور رونویسی درونسلولی و فعالشده با لیگاند است؛ عملکرد دارو از طریق گیرندههای هستهای، تغییر رونویسی ژن هدف است که به دنبال اتصال دارو به چنین گیرندهای و تغییر تعامل آن با DNA و تنظیمکنندههای مشترک رونویسی رخ میدهد.
Scope
این موضوع نحوه عملکرد داروها از طریق گیرندههای هستهای را پوشش میدهد: اتصال لیگاند به گیرندههای درونسلولی، جذب متعاقب فعالکنندهها یا سرکوبکنندههای مشترک در عناصر پاسخ DNA، و تغییر متعاقب در رونویسی ژن. این موضوع فارماکولوژی گیرندههای هستهای را به عنوان یک مکانیسم مولکولی عملکرد دارو برای مرجع در نظر میگیرد و راهنمایی بالینی در مورد هیچ داروی هدفگیرنده هستهای ارائه نمیدهد.
Core questions
- دارو به کدام گیرنده هستهای متصل میشود، و آیا یک گیرنده استروئیدی، تیروئیدی یا یتیم پذیرفتهشده است؟
- آیا اتصال لیگاند، فعالکنندههای مشترک (فعالسازی رونویسی) یا سرکوبکنندههای مشترک (سرکوب آن) را جذب میکند؟
- در نتیجه، کدام عناصر پاسخ و ژنهای هدف تنظیم میشوند؟
- چرا نیاز به سنتز پروتئین جدید، اثر را در شروع و پایان کند میکند؟
Key concepts
- فاکتور رونویسی فعالشده با لیگاند
- عنصر پاسخ هورمونی
- جذب فعالکننده مشترک و سرکوبکننده مشترک
- گیرندههای هورمون استروئیدی
- گیرندههای یتیم پذیرفتهشده
- عملکرد ژنومی (رونویسی)
- شروع و پایان تأخیری اثر
Mechanisms
گیرندههای هستهای ساختار مدولار مشترکی با یک دامنه اتصال به لیگاند و یک دامنه اتصال به DNA دارند. یک لیگاند لیپوفیلیک از غشای سلولی عبور کرده و به دامنه اتصال به لیگاند گیرنده متصل میشود و کنفورماسیون آن را تغییر میدهد. گیرنده فعالشده به توالیهای خاص DNA (عناصر پاسخ) در ژنهای هدف متصل میشود و کمپلکسهای فعالکننده مشترک یا سرکوبکننده مشترک را جذب میکند که کروماتین را بازسازی کرده و ماشین رونویسی را برای افزایش یا کاهش رونویسی آن ژنها درگیر میکنند. رونویسی تغییریافته، مکمل پروتئینهای سلولی را تغییر میدهد که اثر فارماکولوژیک را تولید میکند. از آنجایی که این فرآیند به رونویسی و ترجمه بستگی دارد، پاسخ طی ساعتها تا روزها ایجاد میشود و پس از از بین رفتن دارو تا زمانی که پروتئینهای تحت تأثیر از بین بروند، ادامه مییابد — نشانهای که عملکرد ژنومی دارو را از اثرات سریع داروهای کانال و گیرندههای سطحی متمایز میکند (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).
Clinical relevance
داروهای هدفگیرنده هستهای شامل دستههای مهمی هستند که از طریق گیرندههای استروئید، تیروئید و گیرندههای مرتبط عمل میکنند، و عملکرد آهسته و وابسته به رونویسی آنها هم شروع تأخیری و هم اثرات ماندگار آنها را توضیح میدهد. دانستن اینکه مکانیسم رونویسی است، به توضیح اینکه چرا مزایا و عوارض جانبی ممکن است زمان ببرند تا ظاهر شوند، کمک میکند. این موضوع اساس مولکولی داروهای گیرنده هستهای را برای مرجع و آموزش توصیف میکند و توصیههای دوز یا درمان را ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
ساختار و طبقهبندی ابرخانواده گیرندههای هستهای در بررسیهای بنیادی (Mangelsdorf 1995) ارائه شده است، و نقش این خانواده به عنوان منبع اهداف دارویی در بررسیهای فارماکولوژیک (Moore 2006) خلاصه شده است. بررسیهای کلاس هدف، گیرندههای هستهای را در میان خانوادههای تثبیتشده اهداف دارویی قرار میدهند (Overington 2006)، و متون استاندارد فارماکولوژی مکانیسم رونویسی این عوامل را توصیف میکنند (Brunton 2018).
History
دوران مولکولی فارماکولوژی گیرندههای هستهای با کلونسازی گیرندههای هورمون استروئید و تیروئید در دهه 1980 آغاز شد، که یک ابرخانواده بزرگ از فاکتورهای رونویسی فعالشده با لیگاند مرتبط را آشکار کرد، از جمله بسیاری از گیرندههای یتیم اولیه که لیگاندهای آنها بعداً شناسایی شدند (Mangelsdorf 1995). این چارچوب، عملکرد هورمون و ویتامین را به عنوان تنظیم ژن کنترلشده با لیگاند بازتعریف کرد و گیرندههای هستهای را به عنوان یک کلاس متمایز از اهداف دارویی تعریف کرد (Moore 2006).
Debates
- آیا تعدیلکنندههای انتخابی گیرنده میتوانند اثرات تنظیمکننده ژنی مفید را از مضر جدا کنند؟
- از آنجایی که یک گیرنده هستهای واحد، ژنهای زیادی را در بافتهای مختلف تنظیم میکند، لیگاندهایی که در برخی بافتها به عنوان آگونیست و در برخی دیگر به عنوان آنتاگونیست عمل میکنند (تعدیلکنندههای انتخابی) برای جدا کردن اثرات مطلوب از نامطلوب جستجو میشوند؛ اینکه این امر تا چه حد میتواند به طور کامل محقق شود، یک سؤال باز باقی میماند.
Related topics
Seminal works
- mangelsdorf-1995
- moore-2006
Frequently asked questions
- چرا داروهایی که بر گیرندههای هستهای اثر میکنند، به آرامی عمل میکنند؟
- اثر آنها به تغییر رونویسی ژن و سپس سنتز پروتئینهای جدید بستگی دارد که ساعتها تا روزها طول میکشد؛ این در تضاد با داروهای کانال یا گیرندههای سطحی است که مولکولهای موجود را تغییر میدهند و در عرض چند ثانیه تا چند دقیقه عمل میکنند.
- چگونه یک گیرنده هستهای پس از اتصال دارو به آن، بیان ژن را تغییر میدهد؟
- اتصال، شکل گیرنده را تغییر میدهد تا به عناصر پاسخ DNA خاص متصل شود و پروتئینهای فعالکننده مشترک یا سرکوبکننده مشترک را جذب کند، که سپس رونویسی ژنهای مرتبط را افزایش یا کاهش میدهند.