مهار آنزیم و مکانیسمهای کاتالیزوری
بسیاری از داروها با مهار آنزیمها عمل میکنند — پروتئینهایی که واکنشهای شیمیایی متابولیسم و سیگنالدهی را کاتالیز میکنند. یک مهارکننده با اتصال در محل کاتالیزوری (فعال) آنزیم یا نزدیک به آن، واکنش کاتالیز شده توسط آنزیم را کند یا متوقف میکند، غلظت سوبستراها و محصولات را تغییر میدهد و بدین ترتیب یک اثر فارماکولوژیک ایجاد میکند. مهارکنندههای آنزیمی یکی از بزرگترین دستههای داروهای موجود در بازار هستند و سینتیک نحوه اتصال آنها به ماشینآلات کاتالیزوری، هم قدرت و هم مدت زمان اثر آنها را شکل میدهد.
Definition
مهار آنزیم عبارت است از کاهش فعالیت کاتالیزوری یک آنزیم توسط یک مولکول (مهارکننده) که به آنزیم متصل میشود، معمولاً در محل کاتالیزوری یا مجاور آن، که سرعت تبدیل سوبسترا به محصول را کاهش میدهد.
Scope
این موضوع به بررسی چگونگی تداخل داروها با کاتالیز آنزیمی میپردازد: ساختار محل کاتالیزوری، دستههای اصلی سینتیکی مهار (رقابتی، غیررقابتی، نارقابتی)، اتصال برگشتپذیر در مقابل برگشتناپذیر و با برگشتپذیری آهسته، و پیامدهای این حالتهای اتصال برای انتخابپذیری و مدت زمان اثر. این موضوع مهار آنزیم را به عنوان یک مکانیسم مولکولی عمل دارو برای مرجع در نظر میگیرد، نه به عنوان راهنمایی برای استفاده بالینی از هر مهارکنندهای.
Core questions
- مهارکننده در کجای آنزیم متصل میشود و آیا محل کاتالیزوری را اشغال یا مسدود میکند؟
- آیا مهار از نظر سینتیکی رقابتی، غیررقابتی یا نارقابتی است؟
- آیا اتصال برگشتپذیر، با برگشتپذیری آهسته یا کووالانسی و برگشتناپذیر است؟
- چگونه حالت اتصال و زمان اقامت، قدرت و مدت زمان اثر را تعیین میکنند؟
Key concepts
- محل کاتالیزوری (فعال)
- مهار رقابتی
- مهار غیررقابتی
- مهار نارقابتی
- مهار برگشتپذیر در مقابل برگشتناپذیر
- مهار کووالانسی (مبتنی بر مکانیسم)
- آنالوگ حالت گذار
- زمان اقامت و سرعت جدا شدن آهسته
Mechanisms
یک آنزیم با اتصال سوبسترای خود در محل کاتالیزوری و تثبیت حالت گذار واکنش، سرعت واکنش را افزایش میدهد. یک مهارکننده با اتصال به آنزیم و تداخل با تبدیل سوبسترا، این فعالیت را کاهش میدهد. در مهار رقابتی، مهارکننده برای محل کاتالیزوری با سوبسترا رقابت میکند، بنابراین اثر آن را میتوان با افزایش غلظت سوبسترا غلبه کرد. در مهار غیررقابتی و نارقابتی، مهارکننده به یک محل متمایز یا کمپلکس آنزیم-سوبسترا متصل میشود و حداکثر سرعت کاتالیزوری را کاهش میدهد. مهارکنندهها ممکن است به صورت برگشتپذیر متصل شوند، یا ممکن است به صورت کووالانسی یا با سرعت جدا شدن بسیار آهسته متصل شوند، که در این صورت اثر تا زمانی که آنزیم جدید سنتز شود باقی میماند — یک زمان اقامت طولانی که مدت زمان اثر را از غلظت پلاسمایی دارو جدا میکند. آنالوگهای حالت گذار به ویژه قوی هستند زیرا از استراتژی کاتالیزوری خود آنزیم با تقلید از هندسه حالت گذار با میل ترکیبی بالا بهره میبرند (Copeland 2013; Swinney 2004; Katzung 2020).
Clinical relevance
مهار آنزیم عملکرد چندین دسته از پرکاربردترین داروها را توضیح میدهد و ویژگیهای سینتیکی آن رفتار بالینی مرتبط را توضیح میدهد — برای مثال، چرا یک مهارکننده کووالانسی یا با برگشتپذیری آهسته میتواند مدتها پس از پاک شدن از خون عمل کند. این موضوع اساس مولکولی و سینتیکی داروهای مهارکننده آنزیم را برای مرجع و آموزش توصیف میکند؛ این موضوع راهنمایی برای دوز یا تجویز ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
بررسی داروهای تایید شده نشان میدهد که آنزیمها یکی از بزرگترین دستههای هدف مولکولی هستند (Overington 2006). ارتباط بین مکانیسم اتصال — به ویژه سرعت جدا شدن آهسته و اتصال کووالانسی — و موفقیت درمانی در بررسیهای فارماکولوژی مکانیکی بررسی شده است (Swinney 2004)، و چارچوب سینتیکی برای ارزیابی مهارکنندهها در آثار مرجع استاندارد (Copeland 2013) ارائه شده است.
History
توصیف کمی مهار آنزیم از سینتیک آنزیم در اوایل قرن بیستم (چارچوب میکائیلیس-منتن) نشأت گرفت و به الگوهای رقابتی، غیررقابتی و نارقابتی که امروزه استفاده میشود، گسترش یافت. کارهای بعدی تأکید کردند که سرعت اتصال و رهاسازی مهارکننده — نه تنها میل ترکیبی تعادلی — مدت زمان اثر دارو را تعیین میکند و توجه را به مهار کووالانسی و با برگشتپذیری آهسته معطوف کرد (Copeland 2013; Swinney 2004).
Debates
- آیا مهارکنندههای آنزیمی کووالانسی و برگشتناپذیر داروهای مطلوبی هستند؟
- اتصال کووالانسی یا با برگشتپذیری آهسته میتواند اثرات طولانیمدت و انتخابی برای هدف ایجاد کند که مستقل از غلظت پلاسمایی است، اما نگرانیهایی را در مورد واکنشپذیری خارج از هدف و دشواری معکوس کردن اثر ایجاد میکند؛ تعادل یک قضاوت طراحی مداوم در فارماکولوژی مکانیکی است.
Related topics
Seminal works
- swinney-2004
- copeland-2013
Frequently asked questions
- تفاوت بین مهار آنزیمی رقابتی و غیررقابتی چیست؟
- یک مهارکننده رقابتی برای محل کاتالیزوری با سوبسترا رقابت میکند، بنابراین اثر آن را میتوان با سوبسترای بیشتر غلبه کرد. یک مهارکننده غیررقابتی در جای دیگری متصل میشود و حداکثر سرعت آنزیم را به گونهای کاهش میدهد که افزودن سوبسترا نمیتواند آن را به طور کامل معکوس کند.
- چرا یک مهارکننده آنزیمی برگشتناپذیر میتواند مدتها پس از خروج دارو از جریان خون عمل کند؟
- زیرا به آنزیم به صورت کووالانسی یا با سرعت جدا شدن بسیار آهسته متصل میشود، آنزیم تحت تأثیر تا زمانی که سلول آنزیم جدیدی سنتز کند غیرفعال باقی میماند، بنابراین اثر آن بیشتر از حضور دارو در پلاسما است.