مکانیسم عمل هورمون تیروئید

هورمون تیروئید عمدتاً از طریق گیرنده‌های هسته‌ای هورمون تیروئید عمل می‌کند که به عنوان فاکتورهای رونویسی تنظیم‌شده با لیگاند عمل می‌کنند: T3 به گیرنده متصل می‌شود، که بر روی عناصر پاسخ‌دهنده به تیروئید در DNA قرار گرفته و ژن‌های هدف را روشن یا خاموش می‌کند. اقدامات غیرژنتیکی اضافی و سریع‌تر در غشای سلولی و سیتوپلاسم رخ می‌دهند. این مکانیسم‌ها در کنار هم، یک هورمون واحد را به تغییرات گسترده و هماهنگ در بیان ژن و فیزیولوژی سلولی مرتبط می‌کنند.

Definition

مکانیسم عمل هورمون تیروئید فرآیندی است که طی آن T3، عمدتاً از طریق گیرنده‌های هسته‌ای هورمون تیروئید که به عنوان فاکتورهای رونویسی عمل می‌کنند، بیان ژن هدف را تنظیم می‌کند، که با سیگنال‌دهی غیرژنتیکی آغاز شده از غشا تکمیل می‌شود.

Scope

این موضوع مکانیسم مولکولی را پوشش می‌دهد که توسط آن هورمون تیروئید رفتار سلولی را تغییر می‌دهد: ساختار و ایزوفرم‌های گیرنده‌های هسته‌ای هورمون تیروئید، مشارکت آن‌ها با گیرنده رتینوئید X، نقش کوپرسورها و کوآکتیواتورها در خاموش و روشن کردن ژن‌ها، و اقدامات غیرژنتیکی شناخته‌شده‌ای که در غشا آغاز می‌شوند. این یک مرجع فیزیولوژیکی و مولکولی است و به اختلالات مقاومت به هورمون از نظر بالینی نمی‌پردازد.

Core questions

• چگونه T3 بیان ژن را از طریق گیرنده‌های هسته‌ای تغییر می‌دهد؟
• ایزوفرم‌های گیرنده و شریک گیرنده رتینوئید X چه نقش‌هایی ایفا می‌کنند؟
• کوپرسورها و کوآکتیواتورها چگونه ژن‌های هدف را خاموش و روشن می‌کنند؟
• اقدامات غیرژنتیکی هورمون تیروئید کدامند و چگونه با هم تفاوت دارند؟
• چگونه یک هورمون اثرات هماهنگ و گسترده در سراسر بافت ایجاد می‌کند؟

Key concepts

• گیرنده‌های هسته‌ای هورمون تیروئید (TR-alpha, TR-beta)
• عناصر پاسخ‌دهنده به تیروئید
• هترودیمریزاسیون با گیرنده رتینوئید X (RXR)
• کمپلکس‌های کوپرسور و کوآکتیواتور
• رونویسی تنظیم‌شده با لیگاند
• اقدامات ژنتیکی در مقابل غیرژنتیکی
• سیگنال‌دهی آغاز شده از غشا از طریق اینتگرین alphaVbeta3

Mechanisms

هورمون فعال T3 وارد هسته شده و به گیرنده‌های هورمون تیروئید متصل می‌شود که توسط ژن‌های TR-alpha و TR-beta کدگذاری شده و به صورت ایزوفرم‌های بافتی خاص بیان می‌شوند. این گیرنده‌ها، معمولاً به صورت هترودیمر با گیرنده رتینوئید X، به عناصر پاسخ‌دهنده به تیروئید در مناطق تنظیمی ژن‌های هدف متصل می‌شوند. در حالت بدون لیگاند، گیرنده کمپلکس‌های کوپرسور را جذب می‌کند که رونویسی را سرکوب می‌کنند؛ اتصال T3 این کمپلکس‌ها را با کمپلکس‌های کوآکتیواتور جایگزین می‌کند و رونویسی را فعال می‌سازد. این تغییر اساس اقدامات ژنتیکی هورمون را تشکیل می‌دهد. به موازات آن، اقدامات غیرژنتیکی که در غشای پلاسما آغاز می‌شوند، از جمله سیگنال‌دهی از طریق گیرنده اینتگرین alphaVbeta3، و اثرات سیتوپلاسمی پاسخ‌های سریع‌تری را تولید می‌کنند که برنامه رونویسی کندتر را تکمیل می‌کنند.

Clinical relevance

مکانیسم گیرنده توضیح می‌دهد که چرا هورمون تیروئید اثرات گسترده و هماهنگی بر بیان ژن اعمال می‌کند و چرا توزیع ایزوفرم گیرنده پاسخ‌های بافتی خاص را شکل می‌دهد. این مدخل یک مرجع فیزیولوژی مولکولی است و راهنمایی تشخیصی یا درمانی برای مقاومت به هورمون تیروئید یا شرایط مرتبط ارائه نمی‌دهد.

History

کلونینگ گیرنده‌های هسته‌ای هورمون تیروئید در دهه 1980، و تشخیص اینکه آن‌ها اعضای یک خانواده با انکوژن ویروسی v-erbA هستند، عمل هورمون تیروئید را به عنوان مدلی از سیگنال‌دهی گیرنده هسته‌ای تثبیت کرد. کارهای بعدی ایزوفرم‌های TR-alpha و TR-beta، هترودیمر با گیرنده رتینوئید X، و تغییر کوپرسور-کوآکتیواتور را تعریف کردند، در حالی که اقدامات غیرژنتیکی آغاز شده از غشا اخیراً مشخص شدند.

Key figures

• Paul M. Yen
• Sheue-Yann Cheng
• Gregory A. Brent
• Paul J. Davis

Seminal works

• yen-2001
• cheng-2010
• brent-2012

Frequently asked questions

هورمون تیروئید چگونه بیان ژن را تغییر می‌دهد؟

T3 فعال به گیرنده‌های هسته‌ای هورمون تیروئید متصل به DNA متصل می‌شود؛ در غیاب هورمون، این گیرنده‌ها ژن‌های هدف خود را سرکوب می‌کنند و اتصال هورمون آن‌ها را به فعال کردن رونویسی با جایگزینی کوپرسور با کمپلکس‌های کوآکتیواتور تغییر می‌دهد.

تفاوت بین اقدامات ژنتیکی و غیرژنتیکی چیست؟

اقدامات ژنتیکی از طریق گیرنده‌های هسته‌ای که رونویسی ژن را تنظیم می‌کنند و طی ساعت‌ها توسعه می‌یابند، عمل می‌کنند، در حالی که اقدامات غیرژنتیکی در غشای سلولی یا در سیتوپلاسم آغاز می‌شوند و می‌توانند پاسخ‌های سریع‌تری را بدون تغییر مستقیم رونویسی ایجاد کنند.