مکانیسم اثر استروئیدهای جنسی و گیرندههای هستهای
استروئیدهای جنسی — آندروژنها، استروژنها و پروژستوژنها — هورمونهای محلول در چربی هستند که عمدتاً با ورود به سلولهای هدف و اتصال به گیرندههای هستهای درونسلولی عمل میکنند. کمپلکس هورمون-گیرنده رونویسی ژن را تنظیم میکند، بنابراین یک استروئید در گردش به تغییرات بافتخاص در ژنهایی که یک سلول بیان میکند، ترجمه میشود.
Definition
مکانیسم اثر استروئیدهای جنسی فرآیندی است که طی آن هورمونهای استروئیدی گونادی، عمدتاً از طریق اتصال به گیرندههای هورمونی هستهای، رونویسی ژن را در سلولهای هدف تنظیم میکنند و اثرات فیزیولوژیکی بافتخاص را ایجاد میکنند.
Scope
این موضوع به چگونگی اعمال اثرات هورمونهای استروئیدی گونادی میپردازد: خانواده گیرندههای استروئیدی هستهای، مکانیسم ژنومی کلاسیک تنظیم رونویسی، وجود بیش از یک گیرنده استروژن، و مفهوم تعدیلکننده انتخابی گیرنده بافت. این یک گزارش مرجع از فیزیولوژی مولکولی است، نه راهنمای بالینی.
Key concepts
- سوپرفامیلی گیرنده هورمونی هستهای
- عوامل رونویسی فعالشده با لیگاند
- عناصر پاسخدهنده هورمون در DNA
- همفعالکنندهها و هممهارکنندهها
- گیرندههای استروژن آلفا و بتا
- گیرندههای آندروژن و پروژسترون
- تعدیلکننده انتخابی گیرنده بافت (SERMs)
Key theories
- مدل ژنومی (گیرنده هستهای) عملکرد استروئید
- هورمونهای استروئیدی به گیرندههای هستهای درونسلولی متصل میشوند که به عنوان عوامل رونویسی فعالشده با لیگاند عمل میکنند، به عناصر پاسخدهنده هورمون در DNA متصل میشوند و همتنظیمکنندهها را برای روشن یا خاموش کردن ژنهای هدف جذب میکنند.
Mechanisms
از آنجا که استروئیدهای جنسی لیپوفیلیک هستند، از غشای سلولی عبور کرده و به گیرندههای خانواده سوپرفامیلی گیرندههای هورمونی هستهای متصل میشوند. همانطور که توسط بیاتو و همکاران بررسی شده است، گیرنده فعال شده به عنوان یک عامل رونویسی عمل میکند: به عناصر پاسخدهنده هورمون خاص در DNA متصل میشود و پروتئینهای همفعالکننده یا هممهارکننده را جذب میکند که رونویسی ژنهای هدف را افزایش یا کاهش میدهند. سیگنالدهی استروژن پیچیدهتر از یک گیرنده واحد است، زیرا کویپر و همکاران یک گیرنده استروژن دوم (ER-بتا) را در کنار ER-آلفا که مدتها شناخته شده بود، کلون کردند و این دو گیرنده در توزیع بافتی و اثرات متفاوت هستند، همانطور که در بررسیهای بعدی عملکرد استروژن ترکیب شده است. تعادل وابسته به بافت زیرگروههای گیرنده و همتنظیمکنندهها توضیح میدهد که چگونه تعدیلکنندههای انتخابی گیرنده استروژن میتوانند در برخی بافتها به عنوان آگونیست و در برخی دیگر به عنوان آنتاگونیست عمل کنند. برخی از اثرات سریع استروئید شامل سیگنالدهی مرتبط با غشاء است که مکمل مسیر ژنومی است.
Clinical relevance
مکانیسم گیرنده هستهای توضیح میدهد که چرا یک استروئید جنسی در گردش واحد، اثرات متفاوتی در بافتهای مختلف ایجاد میکند و چرا عوامل دارویی میتوانند به گونهای طراحی شوند که انتخابی بافت باشند. درک زیرگروههای گیرنده و همتنظیمکنندهها برای تفسیر چگونگی شکلدهی استروئیدهای جنسی به فیزیولوژی حیاتی است. این مدخل فیزیولوژی مولکولی و مبنای شواهد را توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای تشخیصی یا درمانی نیست.
History
شناخت اینکه هورمونهای استروئیدی از طریق گیرندههای درونسلولی که رونویسی ژن را تنظیم میکنند عمل میکنند، یک پیشرفت عمده در غدد درونریز مولکولی اواخر قرن بیستم بود که در مفهوم سوپرفامیلی گیرنده هستهای تثبیت شد. کلونسازی گیرنده استروژن دوم، ER-بتا، در سال ۱۹۹۶ دیدگاه تکگیرندهای دیرینه در مورد عملکرد استروژن را بازنگری کرد و باعث ارزیابی مجدد چگونگی عملکرد استروژنها و تعدیلکنندههای انتخابی در بافتهای مختلف شد.
Key figures
- Miguel Beato
- Jan-Ake Gustafsson
- George Kuiper
- Pierre Chambon
Related topics
Seminal works
- beato-1995
- kuiper-1996
- nilsson-2001
Frequently asked questions
- هورمونهای استروئیدی جنسی چگونه رفتار سلول را تغییر میدهند؟
- آنها وارد سلولهای هدف میشوند و به گیرندههای هستهای متصل میشوند که به عنوان عوامل رونویسی عمل میکنند و ژنهای خاصی را روشن یا خاموش میکنند که پاسخ سلول را تولید میکند.
- چرا دو گیرنده استروژن وجود دارد؟
- پس از شناخته شدن گیرنده اصلی استروژن (ER-آلفا)، گیرنده دوم، ER-بتا، در سال ۱۹۹۶ کلون شد؛ این دو توزیع بافتی و نقشهای متفاوتی دارند که به توضیح اثرات متنوع استروژنها کمک میکند.