مکانیسم عمل استروئیدهای جنسی
استروئیدهای جنسی — آندروژنها، استروژنها و پروژستینها — عمدتاً با اتصال به گیرندههای درونسلولی که به ابرخانواده گیرندههای هستهای تعلق دارند، عمل میکنند. گیرنده متصل به هورمون به عنوان یک عامل رونویسی فعالشده با لیگاند عمل میکند و با اتصال به عناصر پاسخ DNA خاص، بیان ژن هدف را تنظیم میکند؛ این مکانیسم ژنومی، اثرات آهسته و ماندگار استروئیدهای جنسی را در کنار عملکردهای غیرژنومی سریعتر توضیح میدهد.
Definition
مکانیسم عمل استروئیدهای جنسی، روشی است که آندروژنها، استروژنها و پروژستینها اثرات خود را اعمال میکنند، عمدتاً با اتصال به گیرندههای ابرخانواده هستهای که به عنوان عوامل رونویسی فعالشده با لیگاند عمل میکنند و بیان ژن را تنظیم میکنند، که با سیگنالدهی سریع غیرژنومی تکمیل میشود.
Scope
این موضوع شامل ابرخانواده گیرندههای هستهای و ساختار مدولار آن، مکانیسم ژنومی عمل استروئید از طریق عناصر پاسخ DNA و تنظیمکنندههای کمکی، سیگنالدهی اختصاصی گیرنده برای استروژن و آندروژن، و وجود اثرات سریع غیرژنومی است. این یک موضوع مرجع فیزیولوژی است و راهنمایی بالینی ارائه نمیدهد.
Core questions
- هورمونهای استروئیدی چگونه بیان ژن را در سلولهای هدف تغییر میدهند؟
- ساختار مدولار گیرندههای استروئیدی هستهای چگونه است؟
- عناصر پاسخ و تنظیمکنندههای کمکی چگونه پاسخ رونویسی را تعیین میکنند؟
- عملکردهای غیرژنومی چه تفاوتی با مسیر کلاسیک ژنومی دارند؟
Key concepts
- ابرخانواده گیرندههای هستهای
- دامنههای اتصال به لیگاند و اتصال به DNA
- عناصر پاسخ هورمونی
- فعالکنندهها و سرکوبکنندههای کمکی
- گیرندههای استروژن (ERalpha و ERbeta)
- گیرنده آندروژن
- عملکرد ژنومی در مقابل غیرژنومی
Key theories
- ابرخانواده گیرندههای هستهای
- گیرندههای استروئیدی اعضای یک ابرخانواده حفظشده از عوامل رونویسی فعالشده با لیگاند با ساختار دامنه مدولار (دامنههای اتصال به لیگاند و اتصال به DNA) هستند، به طوری که استروئیدهای متنوع ژنها را از طریق یک منطق مولکولی مشترک تنظیم میکنند.
- تنظیم ژنومی ژن توسط گیرندههای استروئیدی
- گیرندههای متصل به هورمون به عناصر پاسخ هورمونی خاص در ژنهای هدف متصل میشوند و تنظیمکنندههای کمکی را برای فعال یا سرکوب کردن رونویسی به کار میگیرند، که مکانیسم کلاسیک ژنومی زیربنای اثرات پایدار استروئیدهای جنسی است.
Mechanisms
استروئیدهای جنسی لیپوفیل از غشای پلاسما عبور کرده و به گیرندههای درونسلولی ابرخانواده گیرندههای هستهای استروئید/تیروئید متصل میشوند که دارای یک ساختار مدولار با یک دامنه اتصال به DNA مرکزی و یک دامنه اتصال به لیگاند C-ترمینال هستند (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). اتصال لیگاند، گیرنده را فعال میکند که به عناصر پاسخ هورمونی خاص در نواحی تنظیمی ژنهای هدف متصل میشود و کمپلکسهای فعالکننده یا سرکوبکننده کمکی را برای افزایش یا سرکوب رونویسی به کار میگیرد (Beato, 1989). استروژن از طریق دو زیرگروه گیرنده، ERalpha و ERbeta، با توزیع بافتی و ژنهای هدف متمایز عمل میکند (Nilsson et al., 2001)، و آندروژنها از طریق گیرنده آندروژن عمل میکنند، که جهشهای آن طیفی از فنوتیپهای سندرم عدم حساسیت به آندروژن را ایجاد میکنند که نقش محوری گیرنده را نشان میدهد (Quigley et al., 1995). علاوه بر این مسیر ژنومی، استروئیدهای جنسی سیگنالدهی سریع غیرژنومی را نیز آغاز میکنند که نیازی به رونویسی ژن جدید ندارد.
Clinical relevance
دانستن چگونگی عملکرد استروئیدهای جنسی در سطح مولکولی، مبنای فیزیولوژیکی برای درک پاسخهای بافت هدف و پیامدهای نقص گیرندهها، مانند سندرم عدم حساسیت به آندروژن، را فراهم میکند. این مدخل یک مرجع آموزشی در مورد مکانیسم است؛ غیرتجویزی است و مبنایی برای تشخیص یا درمان نیست.
History
کلونسازی گیرندههای استروئیدی در دهه ۱۹۸۰ نشان داد که آنها به یک ابرخانواده بزرگ از عوامل رونویسی فعالشده با لیگاند با طراحی مدولار مشترک تعلق دارند (Evans, 1988)، و مکانیسم ژنومی تنظیم رونویسی توسط عناصر پاسخ هورمونی بلافاصله پس از آن بیان شد (Beato, 1989). یک بررسی که دومین دهه ابرخانواده را نشان میداد، این حوزه را تثبیت کرد (Mangelsdorf et al., 1995)، و کشف یک گیرنده استروژن دوم، درک عملکرد استروژن را بهبود بخشید (Nilsson et al., 2001).
Debates
- اهمیت عملکردهای غیرژنومی نسبت به عملکردهای ژنومی چقدر است؟
- وزن فیزیولوژیکی سیگنالدهی سریع و غشایی استروئیدی غیرژنومی در مقایسه با مسیر کلاسیک ژنومی، و هویت گیرندههای واسطه آن، همچنان از زمینههای تحقیقاتی مداوم است.
Key figures
- Ronald Evans
- Miguel Beato
- Jan-Ake Gustafsson
- David Mangelsdorf
Related topics
Seminal works
- evans-1988
- beato-1989
- mangelsdorf-1995
Frequently asked questions
- استروئیدهای جنسی چگونه رفتار سلول را تغییر میدهند؟
- آنها به گیرندههای درونسلولی ابرخانواده هستهای متصل میشوند که به عنوان عوامل رونویسی فعالشده با لیگاند عمل میکنند، به عناصر پاسخ DNA متصل میشوند و تنظیمکنندههای کمکی را برای روشن یا خاموش کردن ژنهای هدف به کار میگیرند که خروجی پروتئین سلول را تغییر میدهد.
- آیا استروئیدهای جنسی فقط با تغییر بیان ژن عمل میکنند؟
- مسیر کلاسیک تنظیم رونویسی ژنومی است، اما استروئیدهای جنسی اثرات سریع غیرژنومی را نیز تولید میکنند که برای وابستگی به رونویسی ژن جدید بسیار سریع رخ میدهند.