مکانیسمهای مقاومت آنتیبیوتیکی
مقاومت آنتیبیوتیکی توانایی ارثی باکتریها برای رشد در حضور غلظتی از دارو است که به طور معمول آنها را مهار میکند. با وجود تنوع داروهای ضد باکتری، باکتریها از طریق مجموعهای کوچک از استراتژیهای بیوشیمیایی – غیرفعال کردن دارو، تغییر یا محافظت از هدف آن، جلوگیری از ورود دارو، یا پمپ کردن آن به بیرون – که میتوانند روی کروموزوم کدگذاری شوند یا از سایر باکتریها به دست آیند، بر آنها غلبه میکنند.
Definition
مقاومت آنتیبیوتیکی ظرفیت یک جمعیت باکتریایی برای بقا و تکثیر در غلظتهای دارویی است که سویههای حساس را مهار میکند، که از طریق غیرفعالسازی آنزیمی دارو، تغییر یا محافظت از هدف، کاهش نفوذپذیری، یا خروج فعال، کدگذاری شده توسط جهش یا ژنهای اکتسابی، حاصل میشود.
Scope
این مدخل مقاومت را به مکانیسمهای بیوشیمیایی اصلی و مبنای ژنتیکی آن سازماندهی میکند، مقاومت ذاتی را از مقاومت اکتسابی متمایز میسازد و توضیح میدهد که چگونه انتقال افقی ژن عوامل تعیینکننده مقاومت را منتشر میکند. این یک موضوع مرجع و آموزشی در مورد نحوه عملکرد مقاومت است؛ به مدیریت عفونتهای مقاوم نمیپردازد.
Core questions
- چهار مکانیسم بیوشیمیایی اصلی مقاومت کدامند؟
- مقاومت ذاتی چه تفاوتی با مقاومت اکتسابی دارد؟
- عناصر ژنتیکی متحرک چگونه ژنهای مقاومت را بین باکتریها منتشر میکنند؟
- چرا مقاومت چند دارویی در برخی جمعیتهای باکتریایی انباشته میشود؟
Key concepts
- غیرفعالسازی آنزیمی دارو (مانند بتا-لاکتامازها، آنزیمهای تغییردهنده آمینوگلیکوزید)
- تغییر هدف و محافظت از هدف
- کاهش نفوذپذیری (از دست دادن پورین)
- پمپهای خروج فعال
- مقاومت ذاتی در مقابل مقاومت اکتسابی
- انتقال افقی ژن (پلاسمیدها، ترانسپوزونها، اینتگرونها)
- فشار انتخابی و مقاومت چند دارویی
Mechanisms
مقاومت از طریق چهار استراتژی تکرارشونده عمل میکند. اول، غیرفعالسازی آنزیمی، که در آن باکتریها آنزیمهایی تولید میکنند که دارو را از نظر شیمیایی تغییر میدهند یا از بین میبرند – هیدرولیز حلقه بتا-لاکتام توسط بتا-لاکتامازها نمونه بارز آن است (Bush & Bradford, 2016). دوم، تغییر یا محافظت از هدف، که در آن جهش، تغییر آنزیمی هدف (مانند متیلاسیون RNA ریبوزومی)، یا یک پروتئین محافظ، اتصال دارو را کاهش میدهد. سوم، کاهش جذب، اغلب از طریق از دست دادن یا تغییر پورینهای غشای خارجی. چهارم، خروج فعال، که در آن پمپهای غشایی دارو را به بیرون میرانند، اغلب با دامنه وسیع سوبسترا که مقاومت چند دارویی را ایجاد میکند (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). از نظر ژنتیکی، مقاومت یا ذاتی است (یک ویژگی ذاتی گونه) یا از طریق جهش کروموزومی یا انتقال افقی ژن به دست میآید؛ پلاسمیدها، ترانسپوزونها و اینتگرونها ژنهای مقاومت را بین سویهها و گونهها حمل و جابجا میکنند و انتشار را تسریع میبخشند (Partridge et al., 2018).
Clinical relevance
مکانیسمهای بیوشیمیایی و ژنتیکی مقاومت توضیح میدهند که چرا ارگانیسمهای خاصی در برابر داروهای خاص مقاوم هستند و چگونه مقاومت در جمعیتها گسترش مییابد، که مبنای نظارت، کنترل عفونت و مدیریت است. این مدخل این مکانیسمها را برای جهتگیری و مطالعه توصیف میکند و راهنمایی در مورد درمان عفونتهای مقاوم ارائه نمیدهد.
Epidemiology
مقاومت ضد میکروبی باکتریایی یکی از علل اصلی مرگ و میر در جهان است که در سال 2019 با حدود 4.95 میلیون مرگ مرتبط بوده و حدود 1.27 میلیون مورد به طور مستقیم به آن نسبت داده شده است (Murray et al., 2022). تحرک ژنهای مقاومت روی پلاسمیدها، ترانسپوزونها و اینتگرونها به عوامل تعیینکننده اجازه میدهد تا بین گونهها عبور کرده و در ردههای مقاوم به چند دارو جمع شوند (Partridge et al., 2018).
History
مقاومت بلافاصله پس از شروع استفاده از اولین ضد باکتریها شناخته شد و فعالیت بتا-لاکتاماز حتی قبل از استفاده گسترده بالینی پنیسیلین توصیف شد. در دهههای بعد، کشف مقاومت پلاسمیدی و اینتگرونها و ترانسپوزونها، مقاومت را به عنوان یک ویژگی قابل انتقال و متحرک اکولوژیکی، به جای یک ویژگی ثابت سویههای منفرد، بازتعریف کرد (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).
Key figures
- Stuart B. Levy
- Laura J. V. Piddock
- Julian Davies
Related topics
Seminal works
- blair-2015
- alekshun-levy-2007
- partridge-2018
Frequently asked questions
- مکانیسمهای اصلی مقاومت باکتریها در برابر آنتیبیوتیکها کدامند؟
- چهار استراتژی تکرارشونده: غیرفعال کردن دارو با آنزیمها، تغییر یا محافظت از هدف دارو، کاهش ورود دارو به سلول، و پمپ کردن دارو به بیرون از طریق خروج فعال.
- مقاومت آنتیبیوتیکی چگونه بین باکتریها گسترش مییابد؟
- عمدتاً از طریق انتقال افقی ژن، که در آن ژنهای مقاومت حمل شده بر روی عناصر متحرک مانند پلاسمیدها، ترانسپوزونها و اینتگرونها بین باکتریها، گاهی اوقات در گونههای مختلف، حرکت میکنند.