آنتیبیوتیکهای بتالاکتام
آنتیبیوتیکهای بتالاکتام بزرگترین و پرکاربردترین دسته از داروهای ضدباکتریایی هستند که با یک حلقه چهار عضوی بتالاکتام مشخص میشوند که از پپتید انتهایی پپتیدوگلیکان تقلید میکند. این دسته شامل پنیسیلینها، سفالوسپورینها، کارباپنمها و مونوباکتامها میشود که همگی با مسدود کردن مرحله اتصال عرضی سنتز دیواره سلولی، باکتریها را از بین میبرند.
Definition
آنتیبیوتیکهای بتالاکتام عوامل باکتریکش حاوی حلقه بتالاکتام هستند که با آسیله کردن جایگاه فعال پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین (ترانسپپتیدازهایی که پپتیدوگلیکان را به صورت عرضی متصل میکنند) سنتز دیواره سلولی باکتری را مهار میکنند.
Scope
این مدخل به مکانیسم مشترک بتالاکتامها، زیردستههای ساختاری اصلی، مسیر اصلی مقاومت باکتریایی از طریق آنزیمهای بتالاکتاماز و پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین تغییریافته، و نقش مهارکنندههای بتالاکتاماز میپردازد. این دسته را به عنوان یک موضوع روششناختی و میکروبیولوژیکی بررسی میکند و هیچ راهنمایی دوز یا تجویز ارائه نمیدهد.
Core questions
- حلقه بتالاکتام چگونه پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین را مهار میکند؟
- چه چیزی زیردستههای پنیسیلین، سفالوسپورین، کارباپنم و مونوباکتام را از یکدیگر متمایز میکند؟
- بتالاکتامازها و پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین تغییریافته چگونه مقاومت ایجاد میکنند؟
- مهارکنندههای بتالاکتاماز چه نقشی در بازگرداندن فعالیت دارند؟
Key concepts
- حلقه بتالاکتام
- پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین (PBPs)
- ترانسپپتیداسیون و اتصال عرضی پپتیدوگلیکان
- پنیسیلینها، سفالوسپورینها، کارباپنمها، مونوباکتامها
- بتالاکتامازها (شامل بتالاکتامازهای وسیعالطیف و کارباپنمازها)
- مهارکنندههای بتالاکتاماز
- مقاومت به متیسیلین از طریق PBP2a (mecA)
Mechanisms
بتالاکتامها آنالوگهای ساختاری انتهای D-آلانیل-D-آلانین پیشساز پپتیدوگلیکان هستند. آنها سرین جایگاه فعال پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین (PBPs)، یعنی ترانسپپتیدازهایی که رشتههای گلیکان مجاور را به صورت عرضی متصل میکنند، آسیله میکنند و بلوغ دیواره سلولی را متوقف کرده و اتولیز را تحریک میکنند (Bush & Bradford, 2016). مکانیسم غالب مقاومت آنزیمی است: بتالاکتامازها حلقه بتالاکتام را قبل از رسیدن به هدف خود هیدرولیز میکنند، و این آنزیمها از پنیسیلینازهای با طیف محدود تا بتالاکتامازهای وسیعالطیف و کارباپنمازها متغیر هستند. مهارکنندههای بتالاکتاماز مانند کلاوولانات، تازوباکتام و آویباکتام با غیرفعال کردن این آنزیمها، آنتیبیوتیک همراه را محافظت میکنند (van Duin & Bonomo, 2016). مسیر دوم تغییر هدف است: در استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متیسیلین، ژن mecA پروتئین PBP2a را کد میکند، که یک پروتئین متصلشونده به پنیسیلین با میل ترکیبی پایین برای اکثر بتالاکتامها است (David & Daum, 2010).
Clinical relevance
بتالاکتامها در درمان بسیاری از عفونتهای باکتریایی محوری هستند، و مقاومت در برابر آنها — بتالاکتامازهای وسیعالطیف، کارباپنمازها و مقاومت به متیسیلین — یک مشکل تعیینکننده در میکروبیولوژی بالینی است. این مدخل نحوه عملکرد داروها و مکانیسمهای مقاومت آنها را برای جهتگیری آموزشی توضیح میدهد؛ این یک راهنما برای انتخاب یا دوز درمانی نیست.
Epidemiology
استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متیسیلین، هم مرتبط با مراقبتهای بهداشتی و هم مرتبط با جامعه، از جمله پاتوژنهای مقاوم به بتالاکتام است که بیشترین مطالعه را داشته است (David & Daum, 2010)، در حالی که انتروباکترالهای تولیدکننده بتالاکتاماز وسیعالطیف و کارباپنماز، توسعه ترکیبات مهارکننده جدیدتر را به دنبال داشتهاند (van Duin & Bonomo, 2016).
History
عمل ضدباکتریایی پنیسیلین توسط الکساندر فلمینگ در سال 1929 گزارش شد، و توسعه بالینی آن در دهه 1940 عصر آنتیبیوتیک را آغاز کرد. شیمی نیمهسنتزی بعدی سفالوسپورینها، کارباپنمها و مونوباکتامها را تولید کرد، در حالی که گسترش موازی بتالاکتامازها منجر به معرفی مهارکنندههای بتالاکتاماز و نسلهای متوالی ترکیبات مهارکننده شد (Fleming, 1929; Bush & Bradford, 2016).
Key figures
- Alexander Fleming
- Karen Bush
- Patricia A. Bradford
Related topics
Seminal works
- bush-bradford-2016
- david-daum-2010
Frequently asked questions
- چرا بتالاکتامها به طور انتخابی برای باکتریها سمی هستند؟
- هدف آنها، دیواره سلولی پپتیدوگلیکان و پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین که آن را میسازند، در باکتریها وجود دارد اما در سلولهای انسانی خیر، بنابراین این داروها میتوانند سنتز دیواره باکتریایی را با تأثیر نسبتاً کمی بر بافت میزبان مختل کنند.
- بتالاکتاماز چیست؟
- یک آنزیم باکتریایی که حلقه بتالاکتام را هیدرولیز میکند و آنتیبیوتیک را قبل از اینکه بتواند به هدف خود متصل شود، غیرفعال میکند؛ برخی از آنها، مانند بتالاکتامازهای وسیعالطیف و کارباپنمازها، طیف وسیعی از بتالاکتامها را غیرفعال میکنند.