مبنای ژنتیکی مقاومت آنتی‌بیوتیکی

مبنای ژنتیکی مقاومت آنتی‌بیوتیکی مجموعه‌ای از تغییرات ارثی در DNA باکتری است که توانایی رشد را با وجود دارو فراهم می‌کند. مقاومت یا به صورت ذاتی در کروموزوم رمزگذاری شده است، یا توسط جهش خودبه‌خودی تحت فشار انتخابی ایجاد می‌شود، یا با وارد کردن ژن‌های مقاومت از سایر ارگانیسم‌ها به دست می‌آید — و این منشأهای ژنتیکی تعیین می‌کنند که مقاومت با چه سرعتی ظهور و گسترش می‌یابد.

Definition

مبنای ژنتیکی مقاومت آنتی‌بیوتیکی به عوامل تعیین‌کننده DNA کروموزومی و اکتسابی — ژن‌های مقاومت ذاتی، جهش‌های ایجادکننده مقاومت، و ژن‌های مقاومت وارداتی — اشاره دارد که فنوتیپ‌های مقاومت را رمزگذاری کرده و توسط سلول‌های دختری به ارث برده می‌شوند.

Scope

این موضوع به بررسی محل قرارگیری اطلاعات مقاومت در ژنوم باکتری و نحوه تغییر آن می‌پردازد: ویژگی‌های کروموزومی ذاتی، جهش‌های نقطه‌ای و انتخاب آن‌ها، و تمایز بین مقاومت جهشی و مقاومت اکتسابی. عناصر متحرکی که ژن‌های اکتسابی را بین سلول‌ها حمل می‌کنند، در اینجا معرفی شده و در موضوع مکمل مربوط به ژن‌های مقاومت و انتقال افقی بسط داده می‌شوند. این بحث میکروبیولوژیکی و ژنتیکی است، نه بالینی.

Core questions

• آیا یک ویژگی مقاومت معین ذاتی، جهشی یا اکتسابی است؟
• چگونه جهش‌های خودبه‌خودی تحت فشار دارو منجر به ایجاد دودمان‌های مقاوم می‌شوند؟
• چه چیزی مقاومت جهشی را از ژن‌های مقاومت اکتسابی افقی متمایز می‌کند؟
• چرا منشأ ژنتیکی یک عامل تعیین‌کننده، سرعت گسترش مقاومت را شکل می‌دهد؟

Key concepts

• مقاومت ذاتی
• مقاومت اکتسابی
• جهش خودبه‌خودی و انتخاب
• جهش‌های نقطه‌ای ایجادکننده مقاومت
• فنوتیپ‌های هایپرموتاتور
• هزینه تناسب اندام و جهش‌های جبرانی
• رزیستوم

Mechanisms

مقاومت را می‌توان به دو روش کلی در ژنوم نوشت. مقاومت ذاتی منعکس‌کننده ژن‌ها یا ویژگی‌های ساختاری است که یک گونه به طور طبیعی دارا می‌باشد، مانند غشای بیرونی با نفوذپذیری کم یا یک آنزیم رمزگذاری شده کروموزومی. مقاومت اکتسابی یا از طریق جهش — تغییرات خودبه‌خودی در ژن‌های کروموزومی که یک هدف دارویی، یک ناقل، یا یک تنظیم‌کننده را رمزگذاری می‌کنند، که سپس در حضور دارو انتخاب می‌شوند — یا از طریق وارد کردن ژن‌های مقاومت از سایر باکتری‌ها ایجاد می‌شود. مقاومت جهشی معمولاً یک جزء سلولی موجود را تغییر می‌دهد، در حالی که ژن‌های اکتسابی اغلب یک عملکرد کاملاً جدید مانند یک آنزیم تجزیه‌کننده را اضافه می‌کنند. جهش‌های مقاومت ممکن است هزینه‌ای برای تناسب اندام (fitness cost) داشته باشند که بعداً توسط جهش‌های جبرانی (compensatory mutations) جبران می‌شود و به سویه‌های مقاوم کمک می‌کند تا پایدار بمانند (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015).

Clinical relevance

دانستن اینکه آیا یک ویژگی مقاومت ذاتی، جهشی یا اکتسابی است، به توضیح این موضوع کمک می‌کند که چرا برخی ارگانیسم‌ها به طور قابل پیش‌بینی به داروهای خاصی مقاوم هستند و چرا مقاومت می‌تواند در طول درمان ظاهر شود؛ این یک دانش مرجع برای تفسیر الگوهای حساسیت است. این مدخل ژنتیک زیربنایی را توصیف می‌کند و راهنمایی درمانی یا تجویزی ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

عوامل تعیین‌کننده مقاومت از نظر تکاملی قدیمی هستند و به طور گسترده در باکتری‌های محیطی و همزیست توزیع شده‌اند و مخزنی از مواد ژنتیکی را تشکیل می‌دهند که مصرف آنتی‌بیوتیک بر روی آن انتخاب می‌کند. مقاومت جهشی به طور مستقل در بسیاری از محیط‌ها ایجاد می‌شود، در حالی که همان ژن‌های اکتسابی پس از متحرک شدن، در سراسر جهان تکرار می‌شوند که هم جهش‌های مکرر و هم اجداد مشترک ژن‌های مقاومت را منعکس می‌کند (Davies & Davies, 2010).

Evidence & guidelines

چارچوب ژنتیکی که در اینجا خلاصه شده است، از بررسی‌های پر استناد مکانیسم‌ها و تکامل مقاومت (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015) برگرفته شده است. این مدخل آموزشی است و هیچ دستورالعمل بالینی صادر نمی‌کند.

History

با ورود هر کلاس آنتی‌بیوتیک به بازار، سویه‌های مقاوم ظاهر شدند، و ژنتیک اواسط تا اواخر قرن بیستم، مقاومت را به جهش‌های کروموزومی خاص و به عناصر ژنتیکی قابل انتقال محلی‌سازی کرد. کارهای بعدی نشان داد که ژن‌های مقاومت مدت‌ها قبل از آنتی‌بیوتیک‌های بالینی وجود داشته‌اند، و ثابت کرد که ظرفیت ژنتیکی برای مقاومت یک ویژگی باستانی و ذاتی ژنوم‌های میکروبی است (Davies & Davies, 2010).

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Laura J. V. Piddock

Seminal works

• davies-davies-2010
• munita-arias-2016
• blair-2015

Frequently asked questions

تفاوت بین مقاومت ذاتی و اکتسابی چیست؟

مقاومت ذاتی یک ویژگی طبیعی یک گونه است که در ژنوم خودش رمزگذاری شده است، در حالی که مقاومت اکتسابی ناشی از جهش‌های جدید یا از ژن‌های مقاومتی است که از سایر باکتری‌ها وارد شده‌اند.

چگونه جهش منجر به مقاومت می‌شود؟

جهش‌های خودبه‌خودی می‌توانند هدف یک دارو را تغییر دهند، جذب آن را کاهش دهند، یا خروج آن را افزایش دهند؛ هنگامی که دارو وجود دارد، سلول‌هایی که چنین جهش‌هایی را حمل می‌کنند به طور ترجیحی زنده می‌مانند و دودمان مقاوم گسترش می‌یابد.