مکانیسمهای مقاومت ضدمیکروبی
مکانیسمهای مقاومت ضدمیکروبی، راهبردهای بیوشیمیایی و ژنتیکی هستند که میکروارگانیسمها از طریق آنها در برابر داروهایی که در غیر این صورت آنها را مهار یا از بین میبرند، زنده میمانند. این مکانیسمها به چند دسته تکرارشونده تقسیم میشوند — جلوگیری از رسیدن دارو به هدف خود، تغییر یا محافظت از هدف، غیرفعال کردن آنزیمی دارو، و کسب ژنهایی که این ویژگیها را کد میکنند — که در مجموع بیشتر مقاومتهای مهم بالینی را توضیح میدهند.
Definition
مکانیسمهای مقاومت ضدمیکروبی فرآیندهای سلولی ارثی یا تطبیقی هستند — کاهش جذب دارو، خروج فعال، تغییر یا محافظت از هدف، غیرفعالسازی آنزیمی دارو، و مسیرهای جایگزین — که به میکروارگانیسم اجازه میدهند در حضور غلظت ضدمیکروبی که ارگانیسمهای حساس را سرکوب میکند، رشد کند.
Scope
این بخش خواننده را با چگونگی بروز مقاومت ضدمیکروبی در سطح مولکولی آشنا میکند. این بخش به بررسی مبنای ژنتیکی مقاومت، انتقال افقی ژنهای مقاومت، تغییر هدف و خروج فعال، و غیرفعالسازی آنزیمی دارو میپردازد و به موضوعات جزئیتری که هر یک از این مضامین را توسعه میدهند، اشاره میکند. این بخش مقاومت را به عنوان یک پدیده میکروبیولوژیکی و ژنتیکی بررسی میکند تا به عنوان راهنمای مدیریت بالینی.
Sub-topics
Core questions
- مسیرهای بیوشیمیایی اصلی برای مقاومت ضدمیکروبی کدامند؟
- عوامل تعیینکننده مقاومت چگونه کدگذاری، جهش یافته و بین ارگانیسمها به اشتراک گذاشته میشوند؟
- تغییر هدف، خروج و غیرفعالسازی آنزیمی چگونه از نظر منطق مولکولی با یکدیگر تفاوت دارند؟
- چرا همان دستهبندیهای مکانیکی در بسیاری از کلاسهای دارویی و گونهها تکرار میشوند؟
Key concepts
- مقاومت ذاتی در مقابل مقاومت اکتسابی
- کاهش نفوذپذیری و خروج فعال
- تغییر هدف و محافظت از هدف
- غیرفعالسازی آنزیمی دارو
- جهش کروموزومی
- انتقال افقی ژن
- مقاومتنامه (Resistome)
Mechanisms
مقاومت از طریق مجموعهای محدود از راهبردها که در بین کلاسهای دارویی تکرار میشوند، حاصل میشود. سلول ممکن است با کاهش نفوذپذیری غشاء یا با پمپ کردن دارو به بیرون از طریق ناقلهای خروج، دارو را دور نگه دارد؛ ممکن است هدف مولکولی را تغییر دهد تا دارو دیگر متصل نشود، یا پروتئینی تولید کند که از هدف محافظت کند؛ یا ممکن است دارو را با آنزیمهای اختصاصی تخریب یا از نظر شیمیایی تغییر دهد. مسیرهای جایگزین و تولید بیش از حد هدف، راههای دیگری را فراهم میکنند. این فنوتیپها یا از جهش ژنهای کروموزومی یا از کسب ژنهای مقاومتی که بر روی پلاسمیدها، ترانسپوزونها و اینتگرونها حمل میشوند، ناشی میشوند، و یک ارگانیسم مقاوم اغلب چندین مکانیسم را به طور همزمان ترکیب میکند (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016).
Clinical relevance
درک مکانیسمهای مقاومت، نحوه تفسیر آزمایشگاهها از تست حساسیت و نحوه تمایز نظارت بین مقاومت ذاتی و اکتسابی را پایه ریزی میکند؛ این یک دانش مرجع برای ارزیابی چرایی موفقیت یا شکست ترکیبات خاص دارو-ارگانیسم است. این دانش زیستشناسی پشت مقاومت را توصیف میکند و منبعی برای توصیههای دوزینگ یا درمان فردی نیست.
Epidemiology
عوامل تعیینکننده مقاومت باستانی و گسترده هستند: ژنهایی که قادر به غیرفعال کردن یا فرار از آنتیبیوتیکها هستند، پیش از دوران آنتیبیوتیکهای بالینی وجود داشتهاند و در جوامع میکروبی محیطی و همزیست (که اغلب به آن مقاومتنامه (resistome) گفته میشود) در گردش هستند. فشار انتخابی ناشی از مصرف ضدمیکروبی، دودمانهای مقاوم را غنی میکند و ژنهای مقاومت را به عوامل بیماریزا منتقل میکند، بنابراین همان مکانیسمها به طور مکرر در مناطق جغرافیایی و گونههای مختلف ظاهر میشوند (Davies & Davies, 2010).
Evidence & guidelines
دستهبندیهای مکانیکی که در اینجا خلاصه شدهاند، در بررسیهای روایی پر استناد مقاومت مولکولی (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007) تثبیت شدهاند. این مدخل آموزشی است و دستورالعملهای بالینی یا آزمایشگاهی صادر نمیکند.
History
مقاومت بلافاصله پس از ورود آنتیبیوتیکها به استفاده بالینی شناخته شد، و در دهههای بعدی هر کلاس دارویی جدید با فنوتیپهای مقاومتی مشخصی مواجه شد. کارهای انجام شده در اواخر قرن بیستم و اوایل قرن بیست و یکم، این فنوتیپها را به مکانیسمهای بیوشیمیایی تعریف شده و عناصر ژنتیکی متحرک ردیابی کردند و نشان دادند که ژنهای مقاومت مدتها پیش از استفاده آنتیبیوتیک توسط انسان وجود داشتهاند، و مقاومت را به عنوان یک ویژگی ذاتی تکامل میکروبی، نه یک مصنوع صرفاً مدرن، بازتعریف کردند (Davies & Davies, 2010).
Key figures
- Julian Davies
- Stuart B. Levy
- Laura J. V. Piddock
- Cesar A. Arias
Related topics
Seminal works
- davies-davies-2010
- blair-2015
- munita-arias-2016
Frequently asked questions
- دستههای اصلی مکانیسمهای مقاومت ضدمیکروبی کدامند؟
- آنها به کاهش ورود دارو و خروج فعال، تغییر یا محافظت از هدف دارو، و غیرفعالسازی آنزیمی دارو، با پشتیبانی فرآیندهای ژنتیکی که این ویژگیها را ایجاد و گسترش میدهند، تقسیم میشوند.
- آیا مقاومت ضدمیکروبی یک پدیده جدید است؟
- خیر. ژنهایی که قادر به ایجاد مقاومت هستند، پیش از دوران آنتیبیوتیکهای بالینی وجود داشتهاند و به طور طبیعی در جوامع میکروبی در گردش هستند؛ استفاده از آنتیبیوتیکها آنها را انتخاب و بسیج میکند، نه اینکه آنها را از هیچ ایجاد کند.