غیرفعال‌سازی آنزیمی و بتالاکتامازها

یکی از مهم‌ترین راهبردهای مقاومت از نظر بالینی، تخریب یا تغییر شیمیایی آنتی‌بیوتیک قبل از اثرگذاری آن است. بتالاکتامازها — آنزیم‌هایی که حلقه بتالاکتام پنی‌سیلین‌ها، سفالوسپورین‌ها و کارباپنم‌ها را هیدرولیز می‌کنند — نمونه بارز این راهبرد هستند، اما باکتری‌ها آنزیم‌هایی نیز تولید می‌کنند که آمینوگلیکوزیدها و سایر داروها را تغییر می‌دهند و آن‌ها را بدون تغییر هدف دارو خنثی می‌کنند.

Definition

غیرفعال‌سازی آنزیمی مقاومتی است که توسط آنزیم‌هایی حاصل می‌شود که یک آنتی‌بیوتیک را از نظر شیمیایی تخریب یا تغییر می‌دهند تا دیگر نتواند به هدف خود متصل شود؛ بتالاکتامازها نمونه اولیه هستند که حلقه بتالاکتام مشترک بین پنی‌سیلین‌ها، سفالوسپورین‌ها، مونوباکتام‌ها و کارباپنم‌ها را هیدرولیز می‌کنند.

Scope

این موضوع مقاومت آنزیمی را پوشش می‌دهد: تخریب هیدرولیتیک بتالاکتام‌ها توسط بتالاکتامازها، طرح‌های اصلی طبقه‌بندی این آنزیم‌ها، و دسته گسترده‌تر آنزیم‌های تغییردهنده دارو مانند آنزیم‌های تغییردهنده آمینوگلیکوزید. تغییر هدف و خروج فعال در یک موضوع مکمل بررسی می‌شوند. این بررسی بیشتر مکانیکی و میکروبیولوژیکی است تا بالینی، و شامل هیچ راهنمایی دوز یا درمانی نمی‌شود.

Core questions

• آنزیم‌ها چگونه یک آنتی‌بیوتیک را بدون تغییر هدف آن خنثی می‌کنند؟
• بتالاکتامازها چه واکنشی را کاتالیز می‌کنند و بر روی کدام داروها؟
• بتالاکتامازها چگونه طبقه‌بندی می‌شوند و چرا طبقه‌بندی اهمیت دارد؟
• کدام دسته‌های دارویی دیگر توسط آنزیم‌های تغییردهنده غیرفعال می‌شوند؟

Key concepts

• هیدرولیز بتالاکتاماز
• سرین در مقابل متالوبتالاکتامازها
• کلاس‌های مولکولی آمبلر A-D
• گروه‌های عملکردی بوش-ژاکوبی
• بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف
• کارباپنمازها
• آنزیم‌های تغییردهنده آمینوگلیکوزید
• مهارکننده‌های بتالاکتاماز

Mechanisms

مقاومت آنزیمی خود دارو را خنثی می‌کند. بتالاکتامازها حلقه چهار عضوی بتالاکتام را که برای فعالیت این آنتی‌بیوتیک‌ها ضروری است، هیدرولیز می‌کنند و توانایی آن‌ها را در مهار پروتئین‌های متصل‌شونده به پنی‌سیلین از بین می‌برند. آن‌ها به دو روش مکمل گروه‌بندی می‌شوند: طرح مولکولی آمبلر بر اساس توالی اسید آمینه (کلاس‌های A، C و D از یک سرین در جایگاه فعال استفاده می‌کنند، در حالی که کلاس B متالوآنزیم‌هایی هستند که به روی نیاز دارند)، و طرح بوش-ژاکوبی بر اساس سوبسترای عملکردی و پروفایل مهارکننده. برخی بتالاکتامازها دامنه سوبسترای محدودی دارند، در حالی که بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف و کارباپنمازها مجموعه‌های گسترده‌تری از بتالاکتام‌ها را هیدرولیز می‌کنند، از جمله عواملی که زمانی پایدار در نظر گرفته می‌شدند. سایر دسته‌های دارویی با تغییر و نه شکافت غیرفعال می‌شوند: آنزیم‌های تغییردهنده آمینوگلیکوزید گروه‌های شیمیایی را اضافه می‌کنند (با استیلاسیون، فسفریلاسیون یا آدنیلیلاسیون) که از اتصال دارو به ریبوزوم جلوگیری می‌کند. مهارکننده‌های بتالاکتاماز با اتصال به آنزیم به جای هدف باکتریایی، با برخی از این آنزیم‌ها مقابله می‌کنند (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010).

Clinical relevance

نوع بتالاکتاماز تا حد زیادی تعیین می‌کند که یک ارگانیسم می‌تواند در برابر کدام بتالاکتام‌ها مقاومت کند، و گسترش بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف و کارباپنمازها برای درک عفونت‌های گرم منفی مقاوم به چند دارو حیاتی است؛ طبقه‌بندی دانش مرجع برای تفسیر فنوتیپ‌های مقاومت است. این مدخل آنزیم‌شناسی را توصیف می‌کند و توصیه‌های درمانی، انتخاب عامل یا دوز را ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

بتالاکتامازها متعدد و به طور گسترده‌ای توزیع شده‌اند، با هزاران گونه توصیف شده، و بسیاری از آن‌ها بر روی عناصر ژنتیکی متحرک حمل می‌شوند که انتشار جهانی را تسهیل می‌کند. بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف و کارباپنمازها در سراسر جهان در میان انتروباکتریاسه و سایر باکتری‌های گرم منفی منتشر شده‌اند، در حالی که آنزیم‌های تغییردهنده آمینوگلیکوزید نیز به طور مشابه گسترده هستند (Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016).

Evidence & guidelines

طبقه‌بندی و توضیحات مکانیکی در اینجا از بررسی‌های گسترده‌ای از بتالاکتامازها و آنزیم‌های تغییردهنده (Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010) پیروی می‌کند. این مدخل آموزشی است و هیچ دستورالعمل بالینی صادر نمی‌کند.

History

یک آنزیم تخریب‌کننده پنی‌سیلین در باکتری‌ها قبل از استفاده گسترده بالینی از پنی‌سیلین توصیف شد، و با معرفی بتالاکتام‌های جدید، باکتری‌ها با تنوع فزاینده‌ای از بتالاکتامازها پاسخ دادند. طبقه‌بندی مولکولی آمبلر و طرح عملکردی بوش-ژاکوبی چارچوب‌های مکملی را برای سازماندهی این آنزیم‌ها فراهم کردند، و ظهور بعدی بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف و کارباپنمازها موج‌های متوالی مقاومت در برابر بتالاکتام‌های گسترده‌تر را نشان داد (Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

بتالاکتامازها چه کاری انجام می‌دهند؟

آنها حلقه بتالاکتام پنی‌سیلین‌ها، سفالوسپورین‌ها و آنتی‌بیوتیک‌های مرتبط را هیدرولیز می‌کنند و ساختاری را که دارو برای مهار سنتز دیواره سلولی باکتری نیاز دارد، از بین می‌برند.

بتالاکتامازها چگونه طبقه‌بندی می‌شوند؟

با دو طرح مکمل: کلاس‌های مولکولی آمبلر A-D بر اساس توالی پروتئین (سرین در مقابل متالوآنزیم‌ها)، و گروه‌های عملکردی بوش-ژاکوبی بر اساس پروفایل‌های سوبسترا و مهارکننده.