فلوروکینولونها و سایر آنتیبیوتیکها
فلوروکینولونها آنتیباکتریالهای وسیعالطیفی هستند که با مهار آنزیمهای مسئول توپولوژی DNA — DNA ژیراز و توپوایزومراز IV — باکتریها را از بین میبرند. این مدخل فلوروکینولونها را به عنوان نقطه کانونی خود قرار داده و همچنین به بررسی سایر دستههای آنتیباکتریال که خارج از گروههای دیواره سلولی و ریبوزومی قرار میگیرند، از جمله گلیکوپپتیدها، سولفونامیدها و تریمتوپریم، و پلیمیکسینها میپردازد.
Definition
فلوروکینولونها آنتیباکتریالهای کینولونی مصنوعی و فلوئوردار هستند که توپوایزومرازهای نوع II باکتریایی (DNA ژیراز و توپوایزومراز IV) را مهار میکنند، تکثیر DNA را مسدود کرده و شکستهای دو رشتهای کشنده را القا میکنند.
Scope
این مدخل مکانیسم فلوروکینولونها، مسیرهای اصلی مقاومت آنها، و یک معرفی مختصر از چندین دسته اضافی که بر اساس اهداف متمایزشان گروهبندی شدهاند را پوشش میدهد. این یک موضوع مرجع و آموزشی است؛ هیچ راهنمایی در مورد دوز، رژیم درمانی، یا درمان فردی ارائه نمیدهد و ملاحظات ایمنی را فقط در سطح فارماکولوژی کلاس ذکر میکند.
Core questions
- فلوروکینولونها چگونه DNA ژیراز و توپوایزومراز IV را مهار میکنند؟
- مکانیسمهای اصلی مقاومت به فلوروکینولونها کدامند؟
- کدام دستههای آنتیباکتریال دیگر فرآیندهای خارج از دیواره سلولی و ریبوزوم را هدف قرار میدهند؟
- گلیکوپپتیدها، مهارکنندههای مسیر فولات، و پلیمیکسینها چگونه در هدفگیری متفاوت هستند؟
Key concepts
- DNA ژیراز و توپوایزومراز IV
- ناحیه تعیینکننده مقاومت کینولون (QRDR)
- جهشهای محل هدف در gyrA و parC
- مقاومت کینولون با واسطه پلاسمید (ژنهای qnr)
- گلیکوپپتیدها (وانکومایسین) و اتصال D-Ala-D-Ala
- سولفونامیدها و تریمتوپریم (مهار مسیر فولات)
- پلیمیکسینها و غشای خارجی
Mechanisms
فلوروکینولونها به کمپلکس DNA و توپوایزومرازهای نوع II باکتریایی — DNA ژیراز (کدگذاری شده توسط gyrA/gyrB) و توپوایزومراز IV (parC/parE) — متصل میشوند، واسطههای DNA شکسته شده را به دام میاندازند و آنزیمها را به عوامل شکست دو رشتهای تبدیل میکنند که باکتریکش است (Hooper & Jacoby, 2016). مقاومت عمدتاً از جهشهای نقطهای در ناحیه تعیینکننده مقاومت کینولون در gyrA یا parC، از کاهش تجمع دارو از طریق خروج و پورینهای تغییر یافته، و از ژنهای qnr با واسطه پلاسمید که از هدف محافظت میکنند، ناشی میشود (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016). در میان سایر دستههای بررسی شده در اینجا، گلیکوپپتیدهایی مانند وانکومایسین به انتهای D-آلانیل-D-آلانین پیشسازهای پپتیدوگلیکان متصل میشوند تا سنتز دیواره سلولی را مسدود کنند (Rybak et al., 2009)؛ سولفونامیدها و تریمتوپریم مراحل متوالی سنتز فولات باکتریایی را مهار میکنند؛ و پلیمیکسینها غشای خارجی گرم منفی را مختل میکنند.
Clinical relevance
فلوروکینولونها و سایر دستههای خلاصه شده در اینجا بخشهای مهمی از زرادخانه آنتیباکتریال هستند و اهداف متمایز و مکانیسمهای مقاومت آنها به آزمایشهای آزمایشگاهی و مدیریت آنتیبیوتیک کمک میکند. سیگنالهای ایمنی در سطح کلاس، مانند عوارض جانبی مرتبط با فلوروکینولونها، بخشی از دلایلی است که استفاده از آنها با دقت سنجیده میشود (Owens & Ambrose, 2005). این مدخل آموزشی است و توصیههای دوز یا درمان فردی را ارائه نمیدهد.
Epidemiology
مقاومت به فلوروکینولون در بسیاری از پاتوژنهای گرم منفی و گرم مثبت افزایش یافته است که ناشی از جهشهای هدف کروموزومی و گسترش عوامل تعیینکننده qnr با واسطه پلاسمید است که میتواند ظهور تدریجی مقاومت در سطح بالا را تسهیل کند (Ruiz, 2003; Hooper & Jacoby, 2016).
History
کینولونها با نالیدیکسیک اسید در دهه 1960 آغاز شدند؛ فلوئوردار کردن و جایگزینی بیشتر در دهه 1980 فلوروکینولونها را با طیف وسیعتر و نفوذ بافتی بهبود یافته تولید کرد. شناسایی نگرانیهای ایمنی مرتبط با کلاس و تجمع مداوم عوامل تعیینکننده مقاومت بعداً نقش آنها را تعدیل کرد (Owens & Ambrose, 2005; Hooper & Jacoby, 2016).
Key figures
- David C. Hooper
- George A. Jacoby
- Joaquim Ruiz
Related topics
Seminal works
- hooper-jacoby-2016
- ruiz-2003
Frequently asked questions
- فلوروکینولونها در داخل باکتری چه چیزی را هدف قرار میدهند؟
- آنها توپوایزومرازهای نوع II باکتریایی DNA ژیراز و توپوایزومراز IV را مهار میکنند که سوپرکویلینگ و جداسازی DNA را مدیریت میکنند؛ به دام انداختن این آنزیمها بر روی DNA باعث شکستهای دو رشتهای کشنده میشود.
- باکتریها چگونه به فلوروکینولونها مقاوم میشوند؟
- معمولاً از طریق جهش در ناحیه تعیینکننده مقاومت کینولون در gyrA یا parC که اتصال دارو را کاهش میدهد، همراه با افزایش خروج، کاهش جذب، و ژنهای محافظ qnr با واسطه پلاسمید.