تغییر هدف و مکانیسمهای خروج فعال دارو
دو راهبرد مقاومت تکرارشونده، آنتیبیوتیک را از بین نمیبرند، بلکه آن را در داخل سلول مغلوب میکنند: تغییر یا محافظت از مولکولی که دارو بر آن اثر میگذارد تا دیگر به آن متصل نشود، و پمپ کردن فعال دارو به بیرون قبل از اینکه بتواند عمل کند. تغییر هدف و خروج فعال دارو با هم مسئول مقاومت در برابر بسیاری از دستههای آنتیبیوتیکی هستند و اغلب زیربنای مقاومت چند دارویی را تشکیل میدهند.
Definition
تغییر هدف هرگونه تغییری است که تمایل دارو را برای جایگاه اتصالش کاهش میدهد — شامل جهش، تغییر شیمیایی مانند متیلاسیون، محافظت توسط یک پروتئین اختصاصی، یا جایگزینی هدف با یک نوع مقاوم — در حالی که خروج فعال، انتقال فعال دارو به خارج از سلول توسط پمپهای غشایی است؛ هر دو غلظت مؤثر دارو را در محل اثرش کاهش میدهند.
Scope
این موضوع مقاومت حاصل از تغییر هدف دارو — از طریق جهش، تغییر آنزیمی، محافظت از هدف، یا جایگزینی هدف — و خروج فعال از طریق سیستمهای انتقالدهنده غشایی، همراه با کاهش جذب را پوشش میدهد. غیرفعالسازی آنزیمی خود دارو در یک موضوع مرتبط دیگر بررسی میشود. این بررسی مکانیکی و میکروبیولوژیکی است تا بالینی.
Core questions
- چگونه تغییر یا محافظت از یک هدف دارویی بدون از بین بردن دارو، مقاومت ایجاد میکند؟
- تغییر هدف چه اشکال مولکولی میتواند داشته باشد؟
- پمپهای خروج فعال چگونه غلظت درون سلولی دارو را کاهش میدهند؟
- چرا سیستمهای خروج فعال اغلب مقاومت به چندین دسته دارویی را به طور همزمان ایجاد میکنند؟
Key concepts
- جهش در محل هدف
- تغییر آنزیمی هدف (مثلاً متیلاسیون)
- پروتئینهای محافظ هدف
- جایگزینی و دور زدن هدف
- پمپهای خروج فعال
- سیستمهای خروج فعال چند دارویی
- کاهش نفوذپذیری
Mechanisms
مقاومت مبتنی بر هدف با کاهش تمایل دارو به محل اثرش عمل میکند. این میتواند از طریق جهش ژن کدکننده هدف، از طریق تغییر آنزیمی هدف مانند متیلاسیون RNA ریبوزومی، از طریق یک پروتئین محافظ هدف که به هدف متصل شده و آن را از دارو جابجا یا محافظت میکند، یا از طریق کسب یک نسخه جایگزین و غیرحساس به دارو از هدف که نسخه حساس را دور میزند، رخ دهد. خروج فعال به طور متفاوتی عمل میکند: پروتئینهای انتقالدهنده غشایی به طور فعال آنتیبیوتیک را از سیتوپلاسم یا پریپلاسم به خارج منتقل میکنند و غلظت درون سلولی آن را زیر سطح بازدارنده نگه میدارند. برخی از پمپهای خروج فعال دارای ویژگی محدود هستند، اما پمپهای چند دارویی با بستر وسیع میتوانند چندین دسته دارویی نامرتبط را خارج کنند، و خروج فعال اغلب همراه با کاهش نفوذپذیری غشای خارجی برای محدود کردن تجمع دارو عمل میکند (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).
Clinical relevance
تغییر هدف و خروج فعال، فنوتیپهای مقاومتی را توضیح میدهند که توسط مهارکنندههای بتالاکتاماز معکوس نمیشوند و اغلب چندین دسته دارویی را در بر میگیرند، که دانش مرجعی برای تفسیر الگوهای مقاومت و مقاومت متقاطع است. این مدخل این مکانیسمهای مولکولی را توصیف میکند و توصیههای دوز یا درمانی ارائه نمیدهد.
Epidemiology
سیستمهای خروج فعال و اهداف قابل تغییر در گونههای باکتریایی گسترده هستند، و هر دو شکل ذاتی و اکتسابی به مقاومت در سطح جهانی کمک میکنند. ژنهای خروج فعال با ویژگی وسیع و محافظت از هدف در جدایههای محیطی و بالینی یافت میشوند و به ظهور مکرر و بینگونهای فنوتیپهای مقاوم به چند دارو کمک میکنند (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).
Evidence & guidelines
توصیفات مکانیکی در اینجا از بررسیهای پر استناد مقاومت مولکولی (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007) گردآوری شدهاند. این مدخل آموزشی است و هیچ دستورالعمل بالینی صادر نمیکند.
History
خروج فعال به عنوان یک مکانیسم مقاومت زمانی تثبیت شد که مقاومت به تتراسایکلین به یک پروتئین صادراتی وابسته به انرژی ردیابی شد، و کارهای بعدی سیستمهای خروج فعال چند دارویی با بستر وسیع را شناسایی کردند. به موازات آن، تغییرات ریبوزومی و سایر اهداف، و پروتئینهای محافظ هدف، به عنوان مسیرهای متمایز مقاومت مشخص شدند، و تغییر هدف و خروج فعال را به عنوان دستههای اصلی در کنار غیرفعالسازی آنزیمی تثبیت کردند (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).
Key figures
- Laura J. V. Piddock
- Stuart B. Levy
- Cesar A. Arias
- Julian Davies
Related topics
Seminal works
- blair-2015
- alekshun-levy-2007
- munita-arias-2016
Frequently asked questions
- چگونه تغییر هدف باعث مقاومت میشود اگر دارو هنوز وجود داشته باشد؟
- با تغییر مولکولی که دارو باید به آن متصل شود — از طریق جهش، تغییر شیمیایی، محافظت، یا جایگزینی — بنابراین تمایل دارو کاهش مییابد و دیگر نمیتواند هدف خود را به طور مؤثر مهار کند.
- چرا پمپهای خروج فعال اغلب باعث مقاومت به بسیاری از داروها به طور همزمان میشوند؟
- برخی از پمپهای خروج فعال دارای ویژگی بستر وسیع هستند و میتوانند چندین آنتیبیوتیک با ساختار نامرتبط را خارج کنند، بنابراین یک سیستم پمپ واحد میتواند سطوح درون سلولی چندین دسته دارویی را کاهش دهد.