آنتیبیوتیکهای مهارکننده سنتز پروتئین
مهارکنندههای سنتز پروتئین داروهای ضدباکتریایی هستند که ریبوزوم باکتریایی را هدف قرار میدهند و با بهرهگیری از تفاوتهای ساختاری بین ریبوزوم 70S باکتریایی و ریبوزوم 80S یوکاریوتی، ترجمه را به صورت انتخابی مسدود میکنند. این گروه شامل چندین دسته شیمیایی متمایز — ماکرولیدها، تتراسایکلینها، آمینوگلیکوزیدها، کلرامفنیکل و اگزازولیدینونها — است که به جایگاههای مختلفی در زیرواحدهای ریبوزومی متصل میشوند.
Definition
آنتیبیوتیکهای مهارکننده سنتز پروتئین عوامل ضدباکتریایی هستند که به ریبوزوم باکتریایی (زیرواحد 30S یا 50S) متصل شده و یک یا چند مرحله از ترجمه را مختل میکنند، در نتیجه تولید پروتئین باکتریایی را متوقف میسازند.
Scope
این مدخل به اهداف ریبوزومی دستههای اصلی مهارکننده سنتز پروتئین، تمایز بین عوامل متصل شونده به زیرواحد 30S و 50S، و مسیرهای اصلی مقاومت شامل تغییر هدف ریبوزومی، غیرفعالسازی آنزیمی دارو، و خروج فعال میپردازد. این یک موضوع مرجع و آموزشی در باکتریشناسی است و نه راهنمای تجویز.
Core questions
- هر دسته کدام زیرواحد ریبوزومی و مرحله ترجمه را هدف قرار میدهد؟
- سمیت انتخابی چگونه از تفاوتهای بین ریبوزومهای باکتریایی و انسانی ناشی میشود؟
- کدام دستهها باکتریواستاتیک و کدام یک میتوانند باکتریوسیدال باشند؟
- مکانیسمهای اصلی مقاومت — تغییر هدف، غیرفعالسازی دارو، و خروج فعال — کدامند؟
Key concepts
- ریبوزوم 70S باکتریایی (زیرواحدهای 30S و 50S)
- ماکرولیدها و جایگاه اتصال 50S
- تتراسایکلینها و جایگاه A در 30S
- آمینوگلیکوزیدها و ترجمه اشتباه
- اگزازولیدینونها و مهار کمپلکس آغازین
- متیلاسیون RNA ریبوزومی (مقاومت با واسطه erm)
- پروتئینهای محافظ ریبوزومی و خروج فعال دارو
Mechanisms
این داروها در جایگاههای ریبوزومی متمایز عمل میکنند. ماکرولیدها به زیرواحد 50S در نزدیکی تونل خروج پپتید در حال تشکیل متصل شده و طویلسازی را متوقف میکنند؛ تتراسایکلینها به زیرواحد 30S متصل شده و ورود آمینواسیل-tRNA را به جایگاه A مسدود میکنند؛ آمینوگلیکوزیدها به زیرواحد 30S متصل شده و باعث ترجمه اشتباه میشوند؛ کلرامفنیکل پپتیدیل ترانسفراز 50S را مهار میکند؛ و اگزازولیدینونها در تشکیل کمپلکس آغازین تداخل ایجاد میکنند. بیشتر آنها باکتریواستاتیک هستند، اگرچه آمینوگلیکوزیدها باکتریوسیدال میباشند. مقاومت از چند الگوی تکراری پیروی میکند: تغییر هدف ریبوزومی (به عنوان مثال متیلاسیون 23S rRNA کدگذاری شده توسط erm که اتصال ماکرولید را کاهش میدهد)، غیرفعالسازی آنزیمی دارو (مانند آنزیمهای تغییردهنده آمینوگلیکوزید)، پروتئینهای محافظ ریبوزومی، و خروج فعال (Grossman, 2016; Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007).
Clinical relevance
مهارکنندههای سنتز پروتئین گزینههای مهمی در برابر بسیاری از پاتوژنهای گرم مثبت و آتیپیک هستند، و مقاومت به آنها — به ویژه مقاومت به ماکرولید و تتراسایکلین — گزارشدهی و نظارت آزمایشگاهی را شکل میدهد. این مدخل مکانیسمهای فارماکولوژیک را برای جهتگیری و مطالعه توصیف میکند و توصیههای درمانی یا دوزینگ ارائه نمیدهد.
Epidemiology
عوامل تعیینکننده مقاومت برای این گروه، مانند متیلازهای erm و ژنهای خروج و محافظت تتراسایکلین، اغلب بر روی عناصر ژنتیکی متحرک حمل میشوند و در میان استافیلوکوکها، استرپتوکوکها و باکتریهای رودهای گسترده هستند (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).
History
استرپتومایسین، اولین آمینوگلیکوزید، و کلرامفنیکل در دهه 1940 ظهور کردند، و پس از آن تتراسایکلینها و ماکرولیدها، طیف آنتیباکتریالهای موجود را گسترش دادند. اگزازولیدینونها، که حدود سال 2000 به صورت بالینی معرفی شدند، اولین دسته کاملاً جدید هدفگیرنده ریبوزوم در دههها بودند و تا حدی برای مقابله با مقاومت در میان ارگانیسمهای گرم مثبت توسعه یافتند (Grossman, 2016; Tong et al., 2015).
Key figures
- Stuart B. Levy
- Trudy H. Grossman
- Laura J. V. Piddock
Related topics
Seminal works
- grossman-2016
- alekshun-levy-2007
Frequently asked questions
- چرا مهارکنندههای سنتز پروتئین به باکتریها آسیب میرسانند اما سلولهای انسانی را حفظ میکنند؟
- آنها به ریبوزوم 70S باکتریایی متصل میشوند که از نظر ساختاری با ریبوزوم 80S انسانی متفاوت است، بنابراین میتوانند ترجمه باکتریایی را با تأثیر نسبتاً محدود بر سنتز پروتئین میزبان مسدود کنند.
- آیا این آنتیبیوتیکها باکتریوسیدال هستند یا باکتریواستاتیک؟
- بیشتر دستههای هدفگیرنده ریبوزوم مانند ماکرولیدها، تتراسایکلینها و کلرامفنیکل باکتریواستاتیک هستند، به این معنی که رشد را مهار میکنند، در حالی که آمینوگلیکوزیدها معمولاً باکتریوسیدال میباشند.