لیپوفیلی و هیدروفوبی

لیپوفیلی تمایل یک مولکول به توزیع شدن در یک محیط غیرقطبی (شبیه لیپید) به جای آب است و یکی از تأثیرگذارترین خواص فیزیکوشیمیایی در شیمی دارویی محسوب می‌شود. این خاصیت تعیین می‌کند که یک دارو چگونه از غشاها عبور کند، به هدف خود متصل شود، و متابولیزه و دفع گردد، به همین دلیل در مرکز استدلال ساختار-فعالیت قرار دارد.

Definition

لیپوفیلی تمایل یک ترکیب به فاز لیپوفیلیک (غیرقطبی) نسبت به فاز آبی است که معمولاً با لگاریتم ضریب تقسیم اکتانول-آب (log P) برای گونه‌های خنثی، یا ضریب توزیع (log D) در pH مشخص برای ترکیبات یونیزه‌شونده، کمی‌سازی می‌شود.

Scope

این مدخل به تعریف و اندازه‌گیری لیپوفیلی (ضرایب تقسیم و توزیع)، اثر هیدروفوبیک که آن را هدایت می‌کند، نقشی که در جذب، اتصال و دفع ایفا می‌کند، و قوانین طراحی مبتنی بر خواص که آن را محدود می‌کنند، می‌پردازد. این مدخل لیپوفیلی را به عنوان یک عامل تعیین‌کننده فیزیکوشیمیایی فعالیت در نظر می‌گیرد، نه به عنوان توصیه بالینی.

Core questions

• لیپوفیلی چگونه تعریف و اندازه‌گیری می‌شود و تفاوت log P و log D چیست؟
• چرا اثر هیدروفوبیک باعث تقسیم و اتصال می‌شود؟
• لیپوفیلی چگونه بر نفوذپذیری غشا، اتصال به هدف، حلالیت و دفع متابولیکی تأثیر می‌گذارد؟
• چه محدوده‌ای از لیپوفیلی با رفتار مطلوب شبه‌دارویی مرتبط است و چرا؟

Key concepts

• ضریب تقسیم (log P)
• ضریب توزیع (log D) و وابستگی به pH
• سیستم مرجع اکتانول-آب
• اثر هیدروفوبیک
• نفوذپذیری غشا
• موازنه حلالیت آبی
• کارایی لیپوفیلیک (LipE/LLE)
• حد لیپوفیلی قانون پنج

Key theories

پارامتر هیدروفوبیک در SAR کمی

در یک سری هم‌خانواده، فعالیت بیولوژیکی اغلب با یک پارامتر جانشین هیدروفوبیک مشتق شده از ضرایب تقسیم همبستگی دارد، بنابراین لیپوفیلی را می‌توان به عنوان یک عامل کمی و افزایشی در فعالیت در تحلیل انرژی آزاد خطی (هانش) در نظر گرفت.

Mechanisms

اثر هیدروفوبیک — آزاد شدن از نظر آنتروپیکی مطلوب مولکول‌های آب منظم زمانی که سطوح غیرقطبی از تماس با آب خارج می‌شوند — یک مولکول لیپوفیلیک را به سمت توزیع شدن در فازهای لیپیدی و پنهان کردن سطح غیرقطبی در برابر یک جایگاه اتصال سوق می‌دهد. همین خاصیت انتشار غیرفعال از طریق دو لایه لیپیدی را کنترل می‌کند، بنابراین لیپوفیلی متوسط تمایل به افزایش نفوذپذیری غشا دارد، در حالی که لیپوفیلی بیش از حد حلالیت آبی را کاهش می‌دهد، اتصال به جایگاه‌های غیرهدف و پروتئین‌های پلاسما را افزایش می‌دهد، و حساسیت به متابولیسم اکسیداتیو را بالا می‌برد. لیپوفیلی با تقسیم یک ترکیب بین اکتانول و آب (log P برای شکل خنثی) یا، برای مولکول‌های یونیزه‌شونده، با ضریب توزیع وابسته به pH log D کمی‌سازی می‌شود. از آنجا که فعالیت به دست آمده صرفاً با افزودن لیپوفیلی اغلب غیر اختصاصی است، شیمیدان‌ها کارایی لیپوفیلیک را برای ترجیح دادن قدرت ناشی از تعاملات خاص به جای هیدروفوبیسیته کلی پیگیری می‌کنند.

Clinical relevance

لیپوفیلی به توضیح اینکه چرا داروهای مشابه از نظر جذب، توزیع بافتی و دفع متفاوت هستند، و چرا افزایش قدرت از طریق لیپوفیلی اضافی می‌تواند حلالیت، اتصال به غیرهدف و پایداری متابولیکی را بدتر کند، کمک می‌کند. محتوای ارائه شده، پیش‌زمینه‌ای آموزشی در مورد یک خاصیت فیزیکوشیمیایی و نقش آن در رفتار دارو است، نه راهنمایی برای دوزبندی یا درمان فردی.

Evidence & guidelines

درک لیپوفیلی بر اساس ادبیات بنیادی فیزیک-آلی و شیمی دارویی استوار است — گردآوری و استفاده از ضرایب تقسیم توسط لئو و هانش، گنجاندن آنها در SAR کمی، و سپس اکتشافات مبتنی بر خواص مانند قانون پنج لیپینسکی و تحلیل‌های تأثیر لیپوفیلی بر تصمیمات طراحی. اینها اصول طراحی روش‌شناختی هستند تا دستورالعمل‌های بالینی.

History

ضرایب تقسیم در دهه‌های ۱۹۶۰ و ۱۹۷۰ از شیمی فیزیک وارد طراحی دارو شدند، زمانی که هانش و فوجیتا نشان دادند که یک پارامتر هیدروفوبیک مشتق شده از تقسیم اکتانول-آب می‌تواند با فعالیت بیولوژیکی همبستگی داشته باشد، و لئو و هانش به طور سیستماتیک داده‌های تقسیم را گردآوری و منطقی‌سازی کردند. تا سال ۲۰۰۱، لیپوفیلی از طریق قانون پنج لیپینسکی به یکی از ارکان طراحی مبتنی بر خواص تبدیل شد، و بررسی‌های بعدی تأثیر گسترده و گاهی مشکل‌ساز آن را بر تصمیم‌گیری در شیمی دارویی مستند کردند.

Debates

آیا لیپوفیلی فزاینده باعث افزایش خواص کاندیداهای دارویی می‌شود؟

تحلیل‌ها نشان داده‌اند که شیمی‌دانان دارویی تمایل دارند هنگام بهینه‌سازی قدرت، لیپوفیلی و وزن مولکولی را افزایش دهند که منجر به کاهش حلالیت و گزینش‌پذیری می‌شود؛ معیارهای کارایی که قدرت را برای لیپوفیلی نرمال‌سازی می‌کنند، برای مقابله با این انحراف پیشنهاد شده‌اند، اگرچه چگونگی اعمال دقیق چنین محدودیت‌هایی مورد بحث است.

Key figures

• Corwin Hansch
• Albert Leo
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Paul Leeson

Seminal works

• leo-hansch-1971
• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

تفاوت بین log P و log D چیست؟

Log P ضریب تقسیم شکل خنثی یک ترکیب بین اکتانول و آب است؛ log D ضریب توزیع در pH مشخصی است که بخش یونیزه شده را نیز در نظر می‌گیرد، بنابراین برای داروهای یونیزه‌شونده log D با pH تغییر می‌کند در حالی که log P تغییر نمی‌کند.

چرا لیپوفیلی بیش از حد در طراحی دارو مشکل‌ساز است؟

لیپوفیلی بالا تمایل به کاهش حلالیت آبی، افزایش اتصال غیر اختصاصی و غیرهدف، افزایش اتصال به پروتئین‌های پلاسما، و آسیب‌پذیرتر کردن مولکول در برابر اکسیداسیون متابولیکی دارد، بنابراین قدرتی که صرفاً با افزودن لیپوفیلی به دست می‌آید، اغلب با مشکلاتی همراه است.