مکانیسم‌های جذب دارو

جذب دارو به معنای حرکت یک دارو از محل تجویز آن به گردش خون سیستمیک است. برای داروهای خوراکی – رایج‌ترین مسیر تجویز – این به معنای عبور از اپیتلیوم دستگاه گوارش است، مرحله‌ای که توسط انحلال دارو و توانایی آن در نفوذ به غشاهای سلولی کنترل می‌شود. جذب یکی از چهار فرآیند ADME است و یک عامل تعیین‌کننده کلیدی برای میزان دوز تجویز شده‌ای است که برای اثرگذاری در دسترس قرار می‌گیرد.

Definition

جذب دارو فرآیندی است که طی آن یک دارو از محل تجویز خود از طریق غشاهای بیولوژیکی به گردش خون سیستمیک عبور می‌کند، که عمدتاً توسط انحلال و نفوذپذیری غشاء از طریق مسیرهای غیرفعال و با واسطه ناقل تعیین می‌شود.

Scope

این موضوع مسیرهایی را که داروها از طریق آنها از موانع بیولوژیکی عبور می‌کنند، مکانیسم‌های مولکولی نفوذ غشایی (انتشار غیرفعال، انتقال با واسطه ناقل، و عبور پاراسلولی)، و خواص فیزیکوشیمیایی که آنها را کنترل می‌کنند، پوشش می‌دهد. این موضوع جذب را به عنوان یک مبحث فارماکوکینتیک و فیزیکوشیمیایی بررسی می‌کند؛ و تجویز دوز یا فرمولاسیون را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• مولکول‌های دارو از طریق چه مکانیسم‌هایی از غشاهای اپیتلیال عبور می‌کنند؟
• کدام خواص فیزیکوشیمیایی باعث جذب خوب یا ضعیف یک مولکول می‌شوند؟
• چگونه حلالیت و نفوذپذیری به طور مشترک جذب خوراکی را محدود می‌کنند؟

Key concepts

• انتشار غیرفعال ترانس‌سلولی
• انتقال با واسطه ناقل (فعال)
• انتقال پاراسلولی
• انحلال و حلالیت
• نفوذپذیری
• لیپوفیلیسیته (logP / logD)
• یونیزاسیون و فرضیه pH-تقسیم
• ناقل‌های خروجی (مانند P-گلیکوپروتئین)

Key theories

سیستم طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیک (BCS)

آمیدون و همکارانش پیشنهاد کردند که داروها را بر اساس حلالیت آبی و نفوذپذیری روده‌ای آنها به چهار دسته طبقه‌بندی کنند، که چارچوبی را فراهم می‌کند که انحلال آزمایشگاهی (in vitro) را به جذب درون‌تنی (in vivo) مرتبط می‌کند و پیش‌بینی می‌کند که کدام ترکیبات محدود به جذب هستند.

قانون پنج

تحلیل لیپینسکی، جذب خوراکی ضعیف و نفوذپذیری را با مولکول‌هایی مرتبط دانست که از آستانه‌هایی در وزن مولکولی، لیپوفیلیسیته (logP)، و دهنده و پذیرنده پیوند هیدروژنی فراتر می‌روند، و به شیمی‌دانان دارویی دستورالعمل‌های ساختاری برای طراحی ترکیبات قابل جذب ارائه داد.

Mechanisms

یک دارو ابتدا باید در مایعات دستگاه گوارش حل شود و سپس به اپیتلیوم روده نفوذ کند. بیشتر داروهای کوچک لیپوفیلیک از طریق انتشار غیرفعال ترانس‌سلولی عبور می‌کنند، که توسط گرادیان غلظت هدایت می‌شود و با لیپوفیلیسیته مناسب و ظرفیت پیوند هیدروژنی پایین تسهیل می‌گردد؛ درجه یونیزاسیون، که توسط pKa دارو و pH موضعی تعیین می‌شود، کسری را که برای انتشار در دسترس است تعدیل می‌کند (فرضیه pH-تقسیم). مولکول‌های قطبی یا باردار ممکن است به جای آن از ناقل‌های با واسطه ناقل استفاده کنند یا از بین سلول‌ها از طریق اتصالات محکم (مسیر پاراسلولی) عبور کنند. هر دو فرآیند غیرفعال و با واسطه ناقل معمولاً برای یک دارو با هم عمل می‌کنند (Sugano, 2010). ناقل‌های خروجی مانند P-گلیکوپروتئین می‌توانند دارو را به داخل لومن پمپ کرده و جذب خالص را کاهش دهند. اینکه آیا یک ترکیب در نهایت محدود به جذب است، به تعامل حلالیت و نفوذپذیری بستگی دارد که توسط BCS (Amidon, 1995) ثبت شده است.

Clinical relevance

مکانیسم‌های جذب توضیح می‌دهند که چرا برخی داروها برای تجویز خوراکی مناسب هستند در حالی که برخی دیگر نیاز به مسیرهای جایگزین دارند، و چرا فرمولاسیون و غذا می‌توانند میزان جذب را تحت تأثیر قرار دهند. این مدخل عوامل تعیین‌کننده جذب را به صورت مفهومی توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های فردی در مورد دوز یا تجویز نیست.

Evidence & guidelines

سیستم طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیک (Biopharmaceutics Classification System) زیربنای چارچوب‌های نظارتی برای معافیت‌های زیستی است، که در آن داده‌های انحلال آزمایشگاهی (in vitro) می‌توانند جایگزین مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تنی (in vivo) برای برخی داروهای با حلالیت بالا و نفوذپذیری بالا شوند (Amidon, 1995). آزمایش‌های غربالگری نفوذپذیری و حلالیت ابزارهای استاندارد اولیه ADME هستند که در پرتو قوانین طراحی فیزیکوشیمیایی تفسیر می‌شوند (Lipinski, 2001).

History

فرضیه pH-تقسیم در اواسط قرن بیستم، جذب را بر اساس حلالیت در چربی و یونیزاسیون تعریف کرد. سیستم طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیک (1995) آن را حول نقش‌های مشترک حلالیت و نفوذپذیری بازتعریف کرد، و قانون پنج (2001) عوامل تعیین‌کننده جذب را به دستورالعمل‌های ساختاری تبدیل کرد و تفکر جذب را در طراحی اولیه دارو گنجاند. تشخیص اینکه مسیرهای با واسطه ناقل و غیرفعال همزیستی دارند، از آن زمان تصویر ساده انتشار غیرفعال را اصلاح کرده است (Sugano, 2010).

Debates

چه مقدار از جذب دارو با واسطه ناقل است در مقابل غیرفعال؟

یک سوال دیرینه این است که آیا انتشار غیرفعال ترانس‌سلولی بر جذب روده‌ای غالب است یا اینکه ناقل‌ها نقش بزرگ‌تر و گاهی اوقات دست‌کم گرفته شده‌ای دارند؛ دیدگاه اجماعی این است که فرآیندهای غیرفعال و با واسطه ناقل همزیستی دارند، و سهم نسبی آنها بسته به ترکیب متفاوت است.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

تفاوت بین جذب غیرفعال و فعال دارو چیست؟

جذب غیرفعال (انتشار) دارو را در جهت گرادیان غلظت آن بدون نیاز به انرژی یا ناقل حرکت می‌دهد و مولکول‌های لیپوفیلیک و بدون بار را ترجیح می‌دهد. جذب فعال یا با واسطه ناقل از پروتئین‌های ناقل غشایی استفاده می‌کند و می‌تواند دارو را برخلاف گرادیان حرکت دهد؛ این دو اغلب برای یک ترکیب با هم عمل می‌کنند.

چرا برخی داروها هنگام مصرف خوراکی به خوبی جذب نمی‌شوند؟

جذب خوراکی ضعیف معمولاً نشان‌دهنده حلالیت آبی پایین، نفوذپذیری غشایی پایین، یا هر دو است – ترکیبی که توسط سیستم طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیک ثبت شده است – و می‌تواند با ناقل‌های خروجی و متابولیسم در دیواره روده تشدید شود.