روابط ساختار-فعالیت و اصول شیمی دارویی

رابطه ساختار-فعالیت (SAR) پیوند بین ساختار شیمیایی یک مولکول و فعالیت بیولوژیکی آن است. این حوزه خواننده را با اصول شیمی دارویی آشنا می‌کند که به وسیله آن تغییرات کوچک در ساختار یک دارو به طور سیستماتیک نحوه اتصال آن به هدف، توزیع آن در بدن و تولید اثر را تغییر می‌دهد، و همچنین با ابزارهای مفهومی که شیمیدانان برای درک و بهره‌برداری از این تغییرات استفاده می‌کنند.

Definition

تجزیه و تحلیل رابطه ساختار-فعالیت، مطالعه سیستماتیک چگونگی همبستگی تغییرات در ساختار شیمیایی با تغییرات در فعالیت بیولوژیکی است که در شیمی دارویی برای تفسیر، پیش‌بینی و بهینه‌سازی خواص مولکول‌های زیست‌فعال استفاده می‌شود.

Scope

این حوزه عوامل اصلی فعالیت را که شیمیدانان دارویی دستکاری می‌کنند، بررسی می‌کند: لیپوفیلی و سایر خواص فیزیکوشیمیایی، ویژگی‌های سه‌بعدی و استریوشیمیایی، فارماکوفور که الگوی تعامل اساسی را به تصویر می‌کشد، جایگزینی بیوایزوستریک به عنوان راهی برای تغییر ساختار در عین حفظ عملکرد، و مدل‌سازی کمی فعالیت (QSAR). این موارد را به عنوان مجموعه‌ای مرتبط از اصول طراحی چارچوب‌بندی می‌کند و به مدخل‌های موضوعی دقیق‌تر زیر آن ارجاع می‌دهد.

Sub-topics

• اصول جایگزینی بیوایزواستری
• لیپوفیلی و هیدروفوبی
• شناسایی و مدل‌سازی فارماکوفور
• تجزیه و تحلیل کمی رابطه ساختار-فعالیت (QSAR)
• شیمی فضایی و خواص داروهای کایرال

Core questions

• چگونه ویژگی‌های ساختاری خاص یک مولکول، میل ترکیبی و تأثیر آن بر یک هدف بیولوژیکی را تعیین می‌کنند؟
• کدام خواص فیزیکوشیمیایی به شدت تعیین می‌کنند که آیا یک ترکیب به آن هدف می‌رسد و با آن درگیر می‌شود؟
• چگونه می‌توان ساختار را برای بهبود قدرت یا خواص بدون از دست دادن فعالیت اساسی تغییر داد؟
• چه زمانی می‌توان یک رابطه بین ساختار و فعالیت را به صورت کمی بیان کرد و برای پیش‌بینی ترکیبات آزمایش‌نشده استفاده نمود؟

Key concepts

• رابطه ساختار-فعالیت (SAR)
• خواص فیزیکوشیمیایی (لیپوفیلی، یونیزاسیون، اندازه)
• فارماکوفور
• استریوشیمی و شکل سه‌بعدی
• بیوایزوستریسم
• رابطه کمی ساختار-فعالیت (QSAR)
• بهینه‌سازی لید
• شبه‌دارویی بودن و طراحی مبتنی بر خواص

Key theories

تحلیل هانش (رویکرد انرژی آزاد خطی به SAR)

فعالیت بیولوژیکی در یک سری هم‌خانواده می‌تواند با خواص قابل اندازه‌گیری جایگزین‌ها — عمدتاً یک پارامتر هیدروفوبیک (لیپوفیلی) همراه با اصطلاحات الکترونیکی و استریک — از طریق روابط انرژی آزاد خطی همبستگی داشته باشد، که SAR را به یک تمرین کمی و پیش‌بینی‌کننده تبدیل می‌کند.

Mechanisms

یک دارو با تشکیل تعاملات غیرکووالانسی (یا گاهی کووالانسی) با یک هدف بیولوژیکی عمل می‌کند، بنابراین فعالیت آن به طور مشترک به مکمل بودن شکل و گروه‌های عاملی آن با جایگاه اتصال و به خواص فیزیکوشیمیایی که تعیین می‌کنند آیا اصلاً به محل می‌رسد یا خیر، بستگی دارد. شیمیدانان دارویی با تغییر ساختار به روشی کنترل‌شده از این امر بهره‌برداری می‌کنند: تنظیم لیپوفیلی برای تنظیم نفوذپذیری و اتصال، تثبیت استریوشیمی برای مطابقت با هدف کایرال، انتزاع ویژگی‌های تعاملی ضروری در یک فارماکوفور، جایگزینی گروه‌ها با بیوایزوسترها برای حفظ فعالیت در عین تغییر سایر خواص، و در مواردی که یک سری هم‌خانواده اجازه می‌دهد، برازش مدل‌های کمی که توصیف‌گرها را به فعالیت مرتبط می‌کنند. اصلی که آنها را به هم متصل می‌کند این است که فعالیت تابعی قابل تکرار از ساختار است که می‌توان آن را خواند، پیش‌بینی کرد و بهینه‌سازی نمود.

Clinical relevance

اصول ساختار-فعالیت در این حوزه زیربنای چگونگی کشف و پالایش مولکول‌های درمانی است و توضیح می‌دهد که چرا ترکیبات بسیار مرتبط می‌توانند در قدرت، گزینش‌پذیری و دفع به طور قابل توجهی متفاوت باشند. این مطالب مرجع و پیش‌زمینه آموزشی در مورد طراحی دارو است؛ نحوه ارتباط خواص مولکولی با فعالیت را توصیف می‌کند و راهنمایی برای تجویز یا مراقبت از بیمار فردی نیست.

Evidence & guidelines

چارچوب مفهومی بر ادبیات بنیادی شیمی دارویی استوار است — معرفی QSAR کمی توسط هانش و فوجیتا، قوانین مبتنی بر خواص لیپینسکی برای شبه‌دارویی بودن، و تحلیل‌های بعدی در مورد چگونگی شکل‌دهی این مفاهیم به تصمیمات طراحی — که در متون مرجع استاندارد در مورد عمل شیمی دارویی تثبیت شده‌اند. اینها اصول روش‌شناختی و طراحی هستند تا دستورالعمل‌های بالینی.

History

استدلال ساختاری شیمی دارویی در طول قرن بیستم از مشاهده کیفی روندهای ساختار-فعالیت به سمت چارچوب‌های صریح و کمی تکامل یافت. معرفی تحلیل SAR خطی انرژی آزاد توسط هانش و فوجیتا در سال 1964 یک لحظه تعیین‌کننده است که کار ساختار-فعالیت را به عنوان یک علم پیش‌بینی‌کننده مبتنی بر پارامترهای فیزیکوشیمیایی بازتعریف کرد. اکتشافات مبتنی بر خواص بعدی، که با قانون پنج لیپینسکی نمونه‌سازی شد، تمرکز را از تنها قدرت به پروفایل فیزیکوشیمیایی مورد نیاز برای یک داروی خوراکی گسترش داد، و بررسی‌های بعدی چگونگی تأثیر این مفاهیم بر تصمیمات طراحی روزمره را بررسی کردند.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Christopher Lipinski
• Camille Wermuth
• Paul Leeson

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• lipinski-2001

Frequently asked questions

رابطه ساختار-فعالیت به چه معناست؟

این پیوند مشاهده‌شده بین ساختار شیمیایی یک مولکول و فعالیت بیولوژیکی آن است — نحوه تغییر ساختار، نحوه رفتار مولکول در هدف خود را تغییر می‌دهد. شیمیدانان دارویی از آن برای تفسیر اینکه چرا ترکیبات مرتبط متفاوت هستند و برای راهنمایی طراحی ترکیبات بهتر استفاده می‌کنند.

SAR با QSAR چه تفاوتی دارد؟

SAR مطالعه کلی، اغلب کیفی، چگونگی ارتباط ساختار با فعالیت است؛ QSAR (رابطه کمی ساختار-فعالیت) آن رابطه را به عنوان یک مدل ریاضی بیان می‌کند که توصیف‌گرهای عددی مولکولی را به فعالیت مرتبط می‌کند و امکان پیش‌بینی برای ترکیبات آزمایش‌نشده را فراهم می‌آورد.