روابط ساختار-فعالیت

رابطه ساختار-فعالیت (SAR) چگونگی تعیین فعالیت بیولوژیکی یک ترکیب توسط ساختار شیمیایی آن را توصیف می‌کند. در تحقیقات محصولات طبیعی، تحلیل SAR توضیح می‌دهد که چرا یک داربست یا جانشین خاص، یک مولکول را فعال می‌کند، به بهینه‌سازی ترکیبات طبیعی پیشرو کمک می‌کند و زیربنای مدل‌های کمی (QSAR) است که در طراحی نوین داروها استفاده می‌شوند.

Definition

رابطه ساختار-فعالیت، ارتباط بین ساختار مولکولی یک ترکیب شیمیایی و فعالیت بیولوژیکی آن است، به طوری که تغییرات سیستماتیک در ساختار، تغییرات قابل پیش‌بینی در قدرت، گزینش‌پذیری یا سایر خواص فارماکولوژیک ایجاد می‌کند.

Scope

این مدخل به مفهوم اینکه فعالیت تابعی از ساختار مولکولی است، استدلال کیفی که گروه‌های عاملی و استریوشیمی را به قدرت مرتبط می‌کند، سنت کمی (QSAR) که با تحلیل هانش آغاز شد، و کاربرد SAR در بهینه‌سازی محصولات طبیعی زیست‌فعال می‌پردازد. این یک مرجع روش‌شناختی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• کدام ویژگی‌های ساختاری یک محصول طبیعی مسئول فعالیت آن هستند؟
• چگونه می‌توان یک ترکیب پیشرو را برای بهبود قدرت یا گزینش‌پذیری تغییر داد؟
• آیا فعالیت بیولوژیکی را می‌توان به صورت کمی از توصیف‌گرهای مولکولی پیش‌بینی کرد؟

Key concepts

• فارماکوفور
• سهم گروه عاملی
• استریوشیمی و کایرالیته
• لیپوفیلیته (logP)
• توصیف‌گرهای مولکولی
• شباهت دارویی قانون پنج
• بهینه‌سازی ترکیب پیشرو

Key theories

تحلیل هانش (QSAR کلاسیک)

هانش و فوجیتا پیشنهاد کردند که فعالیت بیولوژیکی را می‌توان با پارامترهای فیزیکوشیمیایی — آب‌گریزی، الکترونیکی و استریک — از طریق روابط خطی انرژی آزاد مرتبط کرد و رویکرد رابطه ساختار-فعالیت کمی را بنیان نهادند.

Mechanisms

فعالیت بیولوژیکی از تناسب و تعامل بین یک مولکول و هدف آن ناشی می‌شود، بنابراین ویژگی‌های ساختاری که اتصال را کنترل می‌کنند — شکل، توزیع الکترونی، دهنده و پذیرنده پیوند هیدروژنی، آب‌گریزی و استریوشیمی — فعالیت را تعیین می‌کنند. SAR کیفی مشخص می‌کند که کدام جانشین‌ها فعالیت را افزایش یا از بین می‌برند، در حالی که SAR کمی (QSAR)، به دنبال هانش و فوجیتا، فعالیت را با توصیف‌گرهای فیزیکوشیمیایی محاسبه‌شده مرتبط می‌کند تا مدل‌های پیش‌بینی‌کننده بسازد. 'قوانین' تجربی مانند قانون پنج لیپینسکی و معیارهای وبر، چگونگی ارتباط خواص مولکولی با جذب خوراکی را خلاصه می‌کنند و فیلترهای مبتنی بر ساختار را در طول بهینه‌سازی فراهم می‌آورند.

Clinical relevance

استدلال SAR توضیح می‌دهد که چگونه ترکیبات طبیعی پیشرو به کاندیداهای دارویی بهینه‌شده تبدیل می‌شوند و چرا ترکیبات مرتبط در فعالیت متفاوت هستند، که بخشی از آموزش شیمی دارویی و فارماکوگنوزی است. این استدلال چگونگی نگاشت ساختار مولکولی به فعالیت را توصیف می‌کند و یک چارچوب مرجع است، نه مبنایی برای تصمیمات درمانی فردی.

Evidence & guidelines

پایگاه شواهد عمدتاً شیمیایی و محاسباتی است: داده‌های قدرت بیواسی که در برابر تغییرات ساختاری تحلیل شده‌اند، و مدل‌های پیش‌بینی‌کننده QSAR که بر روی مجموعه‌های آزمایشی اعتبارسنجی شده‌اند. اکتشافات مربوط به شباهت دارویی مانند قانون پنج و قوانین وبر، فیلترهای پرکاربردی هستند تا دستورالعمل‌های بالینی رسمی.

History

ایده‌های کیفی ساختار-فعالیت به فارماکولوژی قرن نوزدهم بازمی‌گردد، اما دوران کمی در سال 1964 آغاز شد، زمانی که هانش و فوجیتا همبستگی‌های خطی انرژی آزاد را بین فعالیت و پارامترهای فیزیکوشیمیایی معرفی کردند. بعدها، اکتشافات مبتنی بر ویژگی — قانون پنج لیپینسکی (1997) و قوانین وبر (2002) — مجموعه‌های داده بزرگ را به دستورالعمل‌های عملی تقطیر کردند، و SAR/QSAR به محور بهینه‌سازی ترکیبات پیشرو مصنوعی و طبیعی تبدیل شد.

Debates

قوانین شباهت دارویی تا چه حد برای محصولات طبیعی کاربرد دارند؟

بسیاری از محصولات طبیعی زیست‌فعال قوانین نوع لیپینسکی را نقض می‌کنند، با این حال به صورت خوراکی فعال باقی می‌مانند، بنابراین قابلیت کاربرد فیلترهای مبتنی بر ویژگی برای فضای شیمیایی محصولات طبیعی مورد بحث است و به عنوان راهنما تلقی می‌شود تا محدودیت‌های سخت‌گیرانه.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Christopher A. Lipinski

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• lipinski-1997
• veber-2002

Frequently asked questions

تفاوت بین SAR و QSAR چیست؟

SAR مشاهده کلی و اغلب کیفی است که ساختار، فعالیت را تعیین می‌کند؛ QSAR (SAR کمی) مدل‌های ریاضی می‌سازد که فعالیت را با توصیف‌گرهای مولکولی محاسبه‌شده مرتبط می‌کند و امکان پیش‌بینی فعالیت برای ترکیبات جدید را فراهم می‌آورد.

چرا برخی از محصولات طبیعی فعال، 'قانون پنج' را نقض می‌کنند؟

قوانین شباهت دارویی عمدتاً از داروهای خوراکی مصنوعی مشتق شده‌اند؛ محصولات طبیعی می‌توانند از طریق ناقل‌ها جذب شوند یا دارای ویژگی‌های ساختاری باشند که با وجود وزن مولکولی بالاتر یا گروه‌های پیوند هیدروژنی بیشتر، فعالیت را ممکن می‌سازند، بنابراین این قوانین راهنما هستند نه محدودیت‌های مطلق.