جذب و نفوذپذیری دارو
جذب دارو فرآیندی است که طی آن دارو از محل تجویز خود وارد گردش خون سیستمیک میشود. برای داروهای خوراکی، سرعت و میزان جذب به انحلال دارو در مایعات گوارشی و سپس نفوذ آن از اپیتلیوم روده بستگی دارد؛ بنابراین، حلالیت و نفوذپذیری غشاء دو ویژگی محوری هستند.
Definition
جذب دارو عبارت است از انتقال دارو از محل تجویز آن به گردش خون سیستمیک؛ نفوذپذیری تمایل یک دارو برای عبور از یک غشای بیولوژیکی است که عامل اصلی تعیینکننده سرعت و میزان جذب محسوب میشود.
Scope
این مدخل به مسیرها و مکانیسمهای جذب، عوامل تعیینکننده نفوذپذیری رودهای، نقش ناقلهای غشایی و خروج فعال، و طبقهبندی داروها بر اساس حلالیت و نفوذپذیری میپردازد. این یک مرجع مفهومی در مورد چگونگی توصیف مرحله جذب است، نه راهنمایی برای تصمیمگیری در مورد فرمولاسیون یا دوزاژ.
Core questions
- یک دارو پس از تجویز از چه مسیرها و مکانیسمهایی از غشاهای بیولوژیکی عبور میکند؟
- حلالیت و نفوذپذیری یک دارو چگونه میزان جذب آن را تعیین میکند؟
- ناقلهای جذب و خروج فعال چه نقشی در جذب رودهای ایفا میکنند؟
- چرا دوز یکسان در فرمولاسیونها و افراد مختلف مواجهه متفاوتی ایجاد میکند؟
Key concepts
- انتشار غیرفعال
- انتقال با واسطه ناقل (فعال و تسهیلشده)
- مسیرهای پاراسلولی در مقابل ترانسسلولی
- حلالیت و انحلال
- لیپوفیلی و یونیزاسیون (pH-تقسیم)
- ناقلهای جذب و خروج فعال (مثلاً P-گلیکوپروتئین)
- متابولیسم عبور اول محدودکننده زیستدسترسی
Key theories
- سیستم طبقهبندی بیوفارماسیوتیک (BCS)
- داروها را بر اساس حلالیت آبی و نفوذپذیری رودهای به چهار دسته طبقهبندی میکند، انحلال آزمایشگاهی (in vitro) را با جذب درونتنی (in vivo) مرتبط میسازد و مبنایی منطقی برای پیشبینی و تنظیم زیستدسترسی خوراکی فراهم میآورد.
- قانون پنج (شبیه دارو بودن برای جذب)
- مجموعهای تجربی از محدودیتهای فیزیکوشیمیایی — بر وزن مولکولی، لیپوفیلی، و دهنده و پذیرنده پیوند هیدروژنی — که فراتر از آنها جذب غیرفعال خوراکی کمتر محتمل میشود، و برای شناسایی نفوذپذیری ضعیف در مراحل اولیه توسعه استفاده میشود.
Mechanisms
اکثر داروهای با مولکول کوچک از طریق انتشار غیرفعال ترانسسلولی از اپیتلیوم روده عبور میکنند که توسط گرادیان غلظت هدایت میشود و تحت تأثیر لیپوفیلی، درجه یونیزاسیون و اندازه مولکولی قرار دارد؛ مولکولهای قطبی کوچک نیز ممکن است به صورت پاراسلولی عبور کنند. انتقال با واسطه ناقل، گزینشپذیری را افزایش میدهد: ناقلهای جذب میتوانند داروها را وارد انتروسیتها کنند، در حالی که ناقلهای خروجی مانند P-گلیکوپروتئین آنها را به داخل لومن پمپ میکنند و جذب را محدود میسازند. برای داروهای خوراکی، مرحله محدودکننده سرعت اغلب انحلال یا نفوذپذیری است، به همین دلیل سیستم طبقهبندی بیوفارماسیوتیک (BCS) این دو ویژگی را با هم جفت میکند؛ مولکولهایی که از محدودیتهای تجربی «شبیه دارو بودن» (drug-likeness) تخطی میکنند، معمولاً نفوذپذیری ضعیفی دارند. دارویی که جذب میشود ممکن است قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک، در دیواره روده و کبد متابولیزه شود و زیستدسترسی آن کاهش یابد.
Clinical relevance
جذب و نفوذپذیری تعیین میکنند که چه مقدار از دوز تجویز شده به صورت سیستمیک در دسترس قرار میگیرد، که برای مقایسه فرمولاسیونها و درک اینکه چرا مواجهه خوراکی متفاوت است، حیاتی است. این مدخل علم مرحله جذب را به عنوان یک مرجع توصیف میکند؛ هیچ توصیه فرمولاسیون یا دوزاژی ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
سیستم طبقهبندی بیوفارماسیوتیک (Biopharmaceutics Classification System) مبنای دستورالعملهای نظارتی بینالمللی در مورد آزمایش انحلال و بیووایورها (biowaivers) است، و توصیههای کنسرسیوم بینالمللی ناقلها (International Transporter Consortium) چارچوبی را برای ارزیابی اثرات با واسطه ناقل بر جذب در توسعه دارو فراهم میکند.
History
درک اولیه جذب بر فرضیه pH-تقسیم (pH-partition hypothesis) استوار بود که عبور از غشاء را به لیپوفیلی و یونیزاسیون مرتبط میساخت. شناسایی اینکه پروتئینهای ناقل واسطه جذب و خروج فعال هستند، این تصویر غیرفعال را پیچیده کرد، و تا دهه ۱۹۹۰ سیستم طبقهبندی بیوفارماسیوتیک (Biopharmaceutics Classification System) حلالیت و نفوذپذیری را در یک طرح پیشبینیکننده ترکیب کرد. سپس قانون پنج لیپینسکی (Lipinski's rule of five) یک فیلتر سریع برای پتانسیل جذب خوراکی به شیمی دارویی ارائه داد، و کنسرسیوم ناقلها نحوه ارزیابی ناقلها را تثبیت کرد.
Key figures
- Gordon L. Amidon
- Hans Lennernäs
- Christopher A. Lipinski
- Kathleen M. Giacomini
Related topics
Seminal works
- amidon-1995
- lipinski-2012
- iticc-2010
Frequently asked questions
- کدام دو ویژگی بیشترین تأثیر را بر جذب خوراکی دارو دارند؟
- حلالیت آبی (اینکه آیا دارو در مایعات گوارشی حل میشود) و نفوذپذیری غشاء (اینکه آیا میتواند از اپیتلیوم روده عبور کند) — دو محور سیستم طبقهبندی بیوفارماسیوتیک.
- چگونه یک دارو میتواند جذب شود اما همچنان زیستدسترسی پایینی داشته باشد؟
- دارویی که از دیواره روده جذب میشود، ممکن است در دیواره روده و کبد قبل از رسیدن به گردش خون سیستمیک متابولیزه شود؛ این اثر عبور اول میتواند به طور قابل توجهی کسری را که به صورت سیستمیک در دسترس قرار میگیرد، کاهش دهد.