اصول جایگزینی بیوایزواستری

جایگزینی بیوایزواستری (Bioisosteric replacement) راهبردی است که در آن یک گروه یا قطعه شیمیایی با گروه یا قطعه‌ای دیگر که دارای خواص فیزیکی یا شیمیایی تقریباً مشابهی است، جایگزین می‌شود. هدف از این کار حفظ فعالیت بیولوژیکی یک مولکول در عین بهبود سایر ویژگی‌های آن است. این یکی از پرکاربردترین تاکتیک‌ها در بهینه‌سازی ترکیبات پیشرو (lead optimisation) است که به شیمیدانان اجازه می‌دهد ساختار را بدون کنار گذاشتن یک رابطه ساختار-فعالیت (structure-activity relationship) کارآمد تغییر دهند.

Definition

بیوایزواستر (bioisostere) یک جانشین، گروه یا قطعه‌ای است که می‌تواند جایگزین دیگری در یک مولکول فعال زیستی شود، در حالی که فعالیت بیولوژژیکی تقریباً مشابهی را ایجاد می‌کند؛ جایگزینی بیوایزواستری استفاده عمدی از چنین جایگزینی‌هایی برای حفظ فعالیت در عین تغییر خواص فیزیکوشیمیایی، فارماکوکینتیکی یا سایر ویژگی‌ها است.

Scope

این مدخل به مفهوم ایزواستریسم (isosterism) و گسترش آن به بیوایزواستریسم، تمایز بین بیوایزواسترهای کلاسیک و غیرکلاسیک، اهداف انگیزه‌بخش برای جایگزینی (قدرت، گزینش‌پذیری، پایداری متابولیکی، حلالیت، قابلیت ثبت اختراع) و منطق پشت جایگزینی‌های رایج می‌پردازد. این مطلب یک منبع مرجع و آموزشی در مورد یک اصل طراحی است، نه یک راهنمای بالینی.

Core questions

• چه چیزی دو گروه را بیوایزواستر می‌کند و چگونه این مفهوم ایده قدیمی‌تر ایزواستریسم فیزیکی را گسترش می‌دهد؟
• بیوایزواسترهای کلاسیک و غیرکلاسیک چه تفاوتی دارند؟
• شیمیدانان معمولاً هنگام انجام یک جایگزینی بیوایزواستری در تلاش برای بهبود چه خواصی هستند؟
• چرا یک جایگزینی می‌تواند فعالیت را در برخی زمینه‌ها حفظ کند اما در برخی دیگر نه؟

Key concepts

• ایزواستریسم
• بیوایزواسترهای کلاسیک
• بیوایزواسترهای غیرکلاسیک
• هم‌ارزی گروه عاملی
• پایدارسازی متابولیکی
• تعدیل خواص (حلالیت، لیپوفیلی، نفوذپذیری)
• جایگزینی حلقه و داربست (scaffold hopping)
• حفظ تعاملات کلیدی

Mechanisms

جایگزینی بیوایزواستری کار می‌کند زیرا فعالیت بیولوژیکی به ارائه ویژگی‌های صحیح توسط مولکول به هدف خود بستگی دارد، بنابراین یک گروه می‌تواند با گروه دیگری جایگزین شود که تعاملات و شکل کلی مهم را بازتولید می‌کند، در حالی که خواصی را که بر اتصال تأثیر نمی‌گذارند، تغییر می‌دهد. بیوایزواسترهای کلاسیک اتم‌ها یا گروه‌هایی با ظرفیت و ویژگی‌های فضایی یا الکترونیکی مشابه هستند؛ بیوایزواسترهای غیرکلاسیک گروه‌هایی هستند که شباهت ظاهری کمتری دارند (از جمله سیستم‌های حلقوی کامل یا قطعات) اما با این وجود هندسه، الکترونیک، پیوند هیدروژنی یا اسیدیته مربوط به گروه اصلی را تقلید می‌کنند. شیمیدانان از این جایگزینی‌ها برای مسدود کردن محل‌های متابولیسم، تنظیم لیپوفیلی، حلالیت یا یونیزاسیون، تنظیم قدرت یا گزینش‌پذیری، یا ورود به فضای شیمیایی جدید استفاده می‌کنند، در حالی که هدفشان حفظ تماس‌های کلیدی است که توسط فارماکوفور (pharmacophore) ثبت شده‌اند. موفقیت یک جایگزینی وابسته به زمینه است، زیرا سهم یک گروه می‌تواند شامل اثرات ظریفی باشد که یک معادل ظاهری آن را بازتولید نمی‌کند.

Clinical relevance

استدلال بیوایزواستری توضیح می‌دهد که چرا داروهای موجود در بازار در یک کلاس می‌توانند فعالیت مشترکی داشته باشند، اما از طریق تغییرات ساختاری کوچک در پایداری، حلالیت یا گزینش‌پذیری متفاوت باشند، و این اساس بسیاری از روش‌های پالایش مولکول‌های کاندید است. این محتوا یک پیش‌زمینه آموزشی در مورد یک اصل طراحی شیمی دارویی است و راهنمایی برای استفاده بالینی از هیچ ترکیبی نیست.

Evidence & guidelines

بیوایزواستریسم در ادبیات مروری گسترده‌ای مستند شده است — بررسی‌های جامع گروه‌های بیوایزواستری و منطق آن‌ها و سپس مجموعه‌هایی از کاربردهای تاکتیکی در طراحی دارو — و در متون مرجع استاندارد شیمی دارویی. این‌ها اصول طراحی روش‌شناختی هستند تا دستورالعمل‌های بالینی.

History

ایده ایزواستریسم — گروه‌هایی با آرایش الکترونی مشابه که رفتار مشابهی دارند — در اوایل قرن بیستم در شیمی فیزیک شکل گرفت و به عنوان «بیوایزواستریسم» به زیست‌شناسی گسترش یافت تا جانشین‌هایی را توصیف کند که فعالیت بیولوژیکی را حفظ می‌کنند. در نیمه دوم قرن، این مفهوم از ایزواسترهای کلاسیک و هم‌ظرفیت به جایگزینی‌های غیرکلاسیک شامل قطعات و حلقه‌های کامل گسترش یافت. بررسی‌های جامع در دهه ۱۹۹۰ و دوباره در حدود سال ۲۰۱۱، بیوایزواسترهای موجود و کاربردهای تاکتیکی آن‌ها را فهرست‌بندی کردند و این رویکرد را به عنوان یک ابزار اصلی بهینه‌سازی ترکیبات پیشرو تثبیت کردند.

Key figures

• Irving Langmuir
• Harris Friedman
• George Patani
• Edmond LaVoie
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• patani-lavoie-1996
• meanwell-2011

Frequently asked questions

بیوایزواستر چیست؟

یک گروه یا قطعه شیمیایی است که می‌تواند جایگزین دیگری در یک مولکول دارویی شود، در حالی که فعالیت بیولوژیکی تقریباً مشابهی را حفظ می‌کند، زیرا تعاملات و شکلی را که برای اتصال مهم هستند، بازتولید می‌کند. شیمیدانان از چنین جایگزینی‌هایی برای بهبود خواصی مانند پایداری متابولیکی یا حلالیت بدون از دست دادن فعالیت استفاده می‌کنند.

تفاوت بین بیوایزواسترهای کلاسیک و غیرکلاسیک چیست؟

بیوایزواسترهای کلاسیک اتم‌ها یا گروه‌های ساده‌ای با ظرفیت و خواص فضایی یا الکترونیکی مشابه هستند؛ بیوایزواسترهای غیرکلاسیک گروه‌هایی هستند که شباهت ظاهری کمتری دارند — گاهی اوقات حلقه‌ها یا قطعات کامل — اما با این وجود هندسه، الکترونیک، پیوند هیدروژنی یا اسیدیته مربوط به گروهی را که جایگزین می‌کنند، تقلید می‌کنند.