فارماکوکینتیک و ویژگی‌های ADME

فارماکوکینتیک مطالعه کمی آنچه بدن با یک دارو در طول زمان انجام می‌دهد، است که با فرآیندهای ADME خلاصه می‌شود: جذب به گردش خون سیستمیک، توزیع به بافت‌ها، متابولیسم (بیوترانسفورماسیون)، و دفع. در شیمی دارویی، ویژگی‌های ADME چگونگی تأثیر ساختار یک مولکول بر سرنوشت آن در بدن را توصیف می‌کنند و همراه با قدرت اثر مورد مطالعه قرار می‌گیرند، زیرا یک ترکیب برای مفید بودن باید با غلظت کافی به هدف خود برسد.

Definition

فارماکوکینتیک توصیف سیر زمانی جذب، توزیع، متابولیسم و دفع دارو (ADME) است که معمولاً از طریق پارامترهایی مانند کلیرانس، حجم توزیع، فراهمی زیستی و نیمه‌عمر بیان می‌شود که دوز را به غلظت دارو در پلاسما و بافت‌ها در طول زمان مرتبط می‌کند.

Scope

این بخش خواننده را با چهار فرآیند کلاسیک ADME و پارامترهایی که آنها را خلاصه می‌کنند – فراهمی زیستی، حجم توزیع، کلیرانس، و نیمه‌عمر – و چگونگی طراحی این ویژگی‌ها در مولکول‌های کاندیدا آشنا می‌کند. این بخش فارماکوکینتیک را به عنوان یک موضوع روش‌شناختی و فیزیکوشیمیایی در شیمی دارویی و داروسازی معرفی می‌کند، نه به عنوان راهنمای دوزبندی بالینی. درمان جزئی هر فرآیند در موضوعات فرعی ارائه شده است.

Sub-topics

• فراهمی زیستی و متابولیسم عبور اول
• مکانیسم‌های جذب دارو
• توزیع دارو و حجم توزیع
• حذف و کلیرانس دارو
• مدل‌سازی فارماکوکینتیک و نیمه‌عمر

Core questions

• چگونه ساختار و مشخصات فیزیکوشیمیایی یک مولکول، جذب، توزیع، متابولیسم و دفع آن را تعیین می‌کند؟
• کدام پارامترهای فارماکوکینتیک دفع دارو را خلاصه می‌کنند و چگونه با یکدیگر مرتبط هستند؟
• چگونه می‌توان مشکلات ADME را زودتر شناسایی و در طول طراحی دارو بهینه‌سازی کرد؟

Key concepts

• جذب
• توزیع
• متابولیسم
• دفع
• فراهمی زیستی
• کلیرانس
• حجم توزیع
• نیمه‌عمر
• اتصال به پروتئین‌های پلاسما
• لیپوفیلیته و نفوذپذیری

Mechanisms

پس از تجویز، یک دارو باید حل شود و از غشاهای بیولوژیکی عبور کند تا جذب شود، سپس بر اساس اتصال به پروتئین و لیپوفیلیته خود بین پلاسما و بافت‌ها توزیع شود. آنزیم‌ها – عمدتاً سیتوکروم P450 کبدی و آنزیم‌های کونژوگه کننده – آن را بیوترانسفورم می‌کنند، و داروی اصلی و متابولیت‌های آن عمدتاً توسط کلیه و صفرا دفع می‌شوند. این فرآیندها توسط خواص مولکولی مانند اندازه، حلالیت، لیپوفیلیته، یونیزاسیون و ظرفیت پیوند هیدروژنی کنترل می‌شوند، به همین دلیل قوانین سرانگشتی فیزیکوشیمیایی مانند قانون پنج لیپینسکی به عنوان راهنمایی برای طراحی داروهای خوراکی پدید آمدند (Lipinski, 2001). در بسیاری از داروهای موجود در بازار، پارامترهای دفع مانند کلیرانس و حجم توزیع طیف وسیعی اما قابل توصیف را پوشش می‌دهند (Obach, 2008).

Clinical relevance

ویژگی‌های ADME توضیح می‌دهند که چرا دو مولکول با قدرت اثر یکسان می‌توانند در بدن بسیار متفاوت عمل کنند و چرا برخی از کاندیداها با وجود فعالیت قوی هدف، شکست می‌خورند. درک فارماکوکینتیک از تفسیر روابط دوز-مواجهه و پتانسیل تداخل دارویی در سطح مفهومی حمایت می‌کند. این مدخل چگونگی توصیف دفع دارو را شرح می‌دهد و منبعی برای توصیه‌های دوزبندی یا مشاوره درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

توصیف ADME در توسعه دارو از ترکیبی از آزمایش‌های آزمایشگاهی (نفوذپذیری، پایداری متابولیک، اتصال به پروتئین)، مطالعات درون‌تنی، و به طور فزاینده‌ای پیش‌بینی‌های رایانه‌ای بهره می‌برد؛ آژانس‌های نظارتی راهنمایی‌های مطالعات فراهمی زیستی، هم‌ارزی زیستی، و تداخل دارویی را منتشر می‌کنند که این مفاهیم را عملیاتی می‌کنند. مجموعه‌های پارامترهای فارماکوکینتیک انسانی محدوده‌های مرجعی را ارائه می‌دهند که انتظارات را در طول انتخاب کاندیداها مشخص می‌کنند (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

فارماکوکینتیک در قرن بیستم به عنوان توصیف ریاضی غلظت‌های دارو در بدن پدید آمد که در تک‌نگاری‌هایی مانند Gibaldi و Perrier (1982) رسمی شد. از دهه 1990، تفکر ADME به مراحل اولیه کشف دارو منتقل شد: نرخ بالای شکست ناشی از فارماکوکینتیک ضعیف، بهینه‌سازی ویژگی‌های مبتنی بر ساختار را تحریک کرد، که با قانون پنج لیپینسکی (2001) نمونه‌سازی شد، و ادغام غربالگری ADME در جریان‌های کاری شیمی دارویی.

Key figures

• Christopher Lipinski
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Milo Gibaldi
• R. Scott Obach

Seminal works

• lipinski-2001
• gibaldi-perrier-1982
• obach-2008

Frequently asked questions

ADME مخفف چیست؟

ADME مخفف جذب (Absorption)، توزیع (Distribution)، متابولیسم (Metabolism) و دفع (Excretion) است – چهار فرآیندی که با هم سرنوشت فارماکوکینتیک یک دارو را در بدن توصیف می‌کنند. ADMET سمّیت (Toxicity) را نیز اضافه می‌کند.

فارماکوکینتیک چه تفاوتی با فارماکودینامیک دارد؟

فارماکوکینتیک آنچه بدن با دارو انجام می‌دهد (غلظت آن در طول زمان از طریق ADME) را توصیف می‌کند، در حالی که فارماکودینامیک آنچه دارو با بدن انجام می‌دهد (رابطه بین غلظت و اثر) را توصیف می‌کند.