شناسایی و مدلسازی فارماکوفور
فارماکوفور توصیفی انتزاعی از ویژگیهای مولکولی است که یک ترکیب باید در یک آرایش فضایی خاص ارائه دهد تا به یک هدف متصل شده و پاسخ بیولوژیکی آن را تحریک یا مسدود کند. شناسایی و مدلسازی فارماکوفور، یک رابطه ساختار-فعالیت را به ویژگیهای تعاملی اساسی آن تقطیر میکند و الگویی برای درک فعالیت و جستجوی مولکولهای فعال جدید فراهم میآورد.
Definition
فارماکوفور مجموعهای از ویژگیهای فضایی و الکترونیکی (مانند دهنده و پذیرنده پیوند هیدروژنی، گروههای باردار یا یونیزه شونده، مناطق آبگریز، و حلقههای آروماتیک) و هندسه سهبعدی نسبی آنها است که برای تعامل بهینه یک مولکول با یک هدف بیولوژیکی خاص و ایجاد (یا مسدود کردن) پاسخ آن ضروری است؛ مدل فارماکوفور یک نمایش محاسباتی از آن آرایش ویژگیها است.
Scope
این مدخل به این موضوعات میپردازد که فارماکوفور چیست، چه نوع ویژگیهای شیمیایی را در بر میگیرد، چگونه مدلهای فارماکوفور از مجموعهای از لیگاندهای فعال یا از ساختار هدف استخراج میشوند، و چگونه در غربالگری مجازی و طراحی مورد استفاده قرار میگیرند. این مطلب یک مرجع و ماده آموزشی در مورد یک مفهوم مدلسازی است، نه راهنمایی بالینی.
Core questions
- کدام ویژگیهای مولکولی برای اتصال به یک هدف معین ضروری هستند و چگونه در فضا آرایش یافتهاند؟
- چگونه میتوان یک فارماکوفور را از مجموعهای از ترکیبات فعال شناخته شده استنتاج کرد، زمانی که ساختار هدف ناشناخته است؟
- چگونه میتوان یک فارماکوفور را مستقیماً از محل اتصال یک هدف استخراج کرد، زمانی که ساختار آن شناخته شده است؟
- مدلهای فارماکوفور چگونه برای غربالگری و طراحی مولکولهای فعال جدید استفاده میشوند؟
Key concepts
- ویژگی فارماکوفور (دهنده، پذیرنده، آبگریز، آروماتیک، بار)
- آرایش فضایی ویژگیها و محدودیتهای هندسی
- مدلسازی فارماکوفور مبتنی بر لیگاند
- مدلسازی فارماکوفور مبتنی بر ساختار
- فرضیه ویژگی مشترک (ویژگیهای به اشتراک گذاشته شده)
- کنفورماسیون زیستفعال
- غربالگری مجازی مبتنی بر فارماکوفور
- حجمهای مستثنی شده
Mechanisms
فارماکوفور تعاملات غیرکووالانسی خاصی را که یک لیگاند با هدف خود برقرار میکند — پیوندهای هیدروژنی، تماسهای الکترواستاتیک و آبگریز، و تعاملات آروماتیک — به مجموعهای از ویژگیهای نوعبندی شده که در سه بعد قرار گرفتهاند، انتزاع میکند. هنگامی که ساختار هدف ناشناخته است، یک مدل مبتنی بر لیگاند با همپوشانی چندین مولکول فعال در کنفورماسیونهای زیستفعال کاندید آنها و استخراج ویژگیها و هندسه مشترک آنها ساخته میشود؛ هنگامی که ساختار هدف در دسترس است، یک مدل مبتنی بر ساختار از محیط شیمیایی محل اتصال استخراج میشود، که گاهی اوقات با نقشههایی از موقعیتهای تعاملی مطلوب از نظر انرژی هدایت میشود. مناطق حجمهای مستثنی شده، فضایی را که هدف اشغال میکند و یک لیگاند باید از آن اجتناب کند، مشخص میکنند. مدل حاصل به عنوان یک پرس و جو عمل میکند: مولکولهای کاندید برای یافتن آنهایی که میتوانند ویژگیهای منطبق را در آرایش مورد نیاز ارائه دهند، غربالگری میشوند و فارماکوفور را به فعالیت پیشبینی شده پیوند میدهند.
Clinical relevance
مدلهای فارماکوفور به توضیح اینکه چرا ترکیبات از نظر ساختاری متنوع میتوانند فعالیت مشابهی داشته باشند کمک میکنند و مبنای منطقی برای یافتن و طراحی لیگاندهای جدید برای یک هدف فراهم میآورند. این محتوا پیشزمینه آموزشی در مورد یک روش محاسباتی طراحی دارو است؛ نحوه مدلسازی شناسایی مولکولی را توصیف میکند و راهنمایی برای استفاده بالینی از هیچ ترکیبی نیست.
Evidence & guidelines
مفاهیم و روشهای فارماکوفور در ادبیات مروری در مورد مدلسازی فارماکوفور و نقش آن در کشف دارو و در متون مرجع استاندارد شیمی دارویی، با حمایت کارهای محاسباتی بنیادی در مورد نقشهبرداری تعاملات اتصال مطلوب، مستند شدهاند. اینها اصول طراحی روششناختی هستند تا دستورالعملهای بالینی.
History
ایده فارماکوفور — که مجموعهای تعریف شده از ویژگیها در یک آرایش تعریف شده زیربنای فعالیت است — ریشههای طولانی در شیمی دارویی دارد و با بلوغ مدلسازی مولکولی به صورت محاسباتی درآمد. روشهایی برای نقشهبرداری مکانهایی که یک هدف تعاملات مطلوبی برقرار میکند، مانند تحلیل پروب مبتنی بر شبکه گودفورد در سال 1985، از استدلال مبتنی بر ساختار حمایت کردند، در حالی که رویکردهای مبتنی بر لیگاند برای استنتاج ویژگیهای مشترک از مجموعهای از فعالها رشد کردند. تا دهه 2000، مدلسازی فارماکوفور و غربالگری مجازی مبتنی بر فارماکوفور به ابزارهای تثبیت شدهای تبدیل شده بودند، با بررسیهایی که کاربردها و محدودیتهای آنها را مورد بررسی قرار میدادند.
Key figures
- Peter Gund
- Peter Goodford
- Sheng-Yong Yang
- Camille Wermuth
Related topics
Seminal works
- yang-2010
- goodford-1985
Frequently asked questions
- فارماکوفور چیست؟
- این یک مدل انتزاعی از ویژگیهای شیمیایی — مانند دهنده و پذیرنده پیوند هیدروژنی، گروههای باردار، و مناطق آبگریز یا آروماتیک — و آرایش سهبعدی آنها است که یک مولکول برای اتصال به یک هدف خاص و تولید یا مسدود کردن اثر آن نیاز دارد. این مدل جوهر یک رابطه ساختار-فعالیت را به جای ساختار کامل یک مولکول خاص، به تصویر میکشد.
- تفاوت بین مدلسازی فارماکوفور مبتنی بر لیگاند و مبتنی بر ساختار چیست؟
- یک مدل مبتنی بر لیگاند با همتراز کردن چندین مولکول فعال شناخته شده و استخراج ویژگیهای مشترک آنها ساخته میشود، زمانی که ساختار هدف ناشناخته است؛ یک مدل مبتنی بر ساختار مستقیماً از محل اتصال هدف استخراج میشود، زمانی که آن ساختار در دسترس است.