تجزیه و تحلیل کمی رابطه ساختار-فعالیت (QSAR)

تجزیه و تحلیل کمی رابطه ساختار-فعالیت (QSAR) مشاهده کیفی مبنی بر اینکه ساختار، فعالیت را شکل می‌دهد، به یک مدل ریاضی تبدیل می‌کند: این روش توصیف‌گرهای عددی ساختار مولکولی را به یک فعالیت بیولوژیکی اندازه‌گیری شده مرتبط می‌کند، به طوری که فعالیت ترکیبات آزمایش نشده را می‌توان پیش‌بینی کرد. این روش هسته کمی استدلال ساختار-فعالیت در شیمی دارویی است.

Definition

رابطه کمی ساختار-فعالیت یک مدل ریاضی است که توصیف‌گرهای عددی ساختار شیمیایی — مانند خواص فیزیکوشیمیایی، توپولوژیکی، الکترونیکی، یا میدان سه‌بعدی — را با یک معیار کمی از فعالیت بیولوژیکی همبسته می‌کند، تا روندهای ساختار-فعالیت را تفسیر کرده و فعالیت ترکیبات آزمایش نشده را پیش‌بینی کند.

Scope

این مدخل منطق توصیف عددی مولکول‌ها، تجزیه و تحلیل کلاسیک از نوع هانش (Hansch) مبتنی بر پارامترهای فیزیکوشیمیایی، حرکت به سمت روش‌های سه‌بعدی و مبتنی بر میدان، نحوه ساخت و اعتبارسنجی مدل‌ها، و نحوه استفاده از آنها و محدودیت‌های قابلیت اطمینان آنها را پوشش می‌دهد. این روش QSAR را به عنوان یک متدولوژی مدل‌سازی، و نه به عنوان راهنمای بالینی، بررسی می‌کند.

Core questions

• چگونه می‌توان ساختار شیمیایی را به صورت عددی به عنوان توصیف‌گرها نمایش داد؟
• چگونه رابطه بین این توصیف‌گرها و فعالیت برازش و تفسیر می‌شود؟
• روش‌های QSAR سه‌بعدی و مبتنی بر میدان چه چیزی را نسبت به تجزیه و تحلیل کلاسیک مبتنی بر پارامتر اضافه می‌کنند؟
• یک مدل QSAR چگونه اعتبارسنجی می‌شود و چه چیزی دامنه پیش‌بینی قابل اعتماد آن را تعریف می‌کند؟

Key concepts

• توصیف‌گر مولکولی
• سری هم‌خانواده (Congeneric series)
• تجزیه و تحلیل هانش و پارامترهای جانشین
• تجزیه و تحلیل فری-ویلسون (سهم گروهی افزودنی)
• QSAR سه‌بعدی و میدان‌های مولکولی
• رگرسیون حداقل مربعات جزئی
• اعتبارسنجی مدل و دامنه کاربرد
• بیش‌برازش و همبستگی تصادفی

Key theories

QSAR هانش (انرژی آزاد خطی)

در یک سری هم‌خانواده، فعالیت بیولوژیکی را می‌توان به عنوان ترکیبی خطی از پارامترهای فیزیکوشیمیایی جانشین — به طور مشخص یک عبارت هیدروفوبیک همراه با عبارات الکترونیکی و فضایی — بیان کرد که بر اساس روابط خطی انرژی آزاد است و یک مدل قابل تفسیر و پیش‌بینی از فعالیت را ارائه می‌دهد.

QSAR سه‌بعدی مبتنی بر میدان (CoMFA)

تجزیه و تحلیل میدان مولکولی مقایسه‌ای مجموعه‌ای از مولکول‌ها را هم‌تراز می‌کند و میدان‌های برهم‌کنش فضایی و الکترواستاتیکی را در نقاط شبکه‌ای اطراف آنها محاسبه می‌کند، سپس آن مقادیر میدان را با فعالیت از طریق حداقل مربعات جزئی مرتبط می‌کند، اطلاعات ساختار-فعالیت سه‌بعدی را به دست می‌آورد و نقشه‌هایی از مکان‌هایی که تغییرات میدان بر فعالیت تأثیر می‌گذارند، تولید می‌کند.

Mechanisms

QSAR هر مولکول را به عنوان مجموعه‌ای از توصیف‌گرها کدگذاری می‌کند — پارامترهای فیزیکوشیمیایی مانند لیپوفیلی، اصطلاحات الکترونیکی و فضایی در تجزیه و تحلیل کلاسیک هانش؛ متغیرهای نشانگر برای حضور گروه‌ها در تجزیه و تحلیل فری-ویلسون (Free-Wilson)؛ یا، در روش‌های سه‌بعدی، مقادیر میدان‌های فضایی و الکترواستاتیکی نمونه‌برداری شده در اطراف مولکول‌های هم‌تراز. سپس یک روش آماری یا یادگیری ماشین، رابطه بین این توصیف‌گرها و فعالیت اندازه‌گیری شده را برای یک مجموعه آموزشی برازش می‌دهد و مدلی را تولید می‌کند که برای شناسایی ویژگی‌های ساختاری که فعالیت را هدایت می‌کنند، تفسیر می‌شود و برای پیش‌بینی فعالیت ترکیبات جدید استفاده می‌شود. استفاده قابل اعتماد به اعتبارسنجی دقیق، تخمین صادقانه عملکرد پیش‌بینی‌کننده، و رعایت دامنه کاربرد مدل — یعنی منطقه‌ای از فضای شیمیایی که داده‌های آموزشی پوشش می‌دهند — بستگی دارد، زیرا در غیر این صورت مدل‌ها ممکن است همبستگی تصادفی را منعکس کنند یا خارج از داده‌هایی که بر اساس آنها ساخته شده‌اند، شکست بخورند.

Clinical relevance

QSAR زیربنای نحوه اولویت‌بندی و بهینه‌سازی مولکول‌های کاندید و نحوه تولید برخی پیش‌بینی‌های خواص و سمیت در کشف دارو و ارزیابی ایمنی شیمیایی است. محتوای این مدخل، پیش‌زمینه آموزشی در مورد یک متدولوژی مدل‌سازی است؛ این مدخل نحوه پیش‌بینی فعالیت از ساختار را توصیف می‌کند و راهنمایی برای استفاده بالینی از هیچ ترکیبی نیست.

Evidence & guidelines

متدولوژی QSAR در مقالات بنیادی که تجزیه و تحلیل مبتنی بر پارامتر و مبتنی بر میدان را معرفی کردند و در بررسی‌های جامع که توسعه، شیوه‌های اعتبارسنجی و انتظارات بهترین عملکرد این حوزه را بررسی می‌کنند، مستند شده است. اینها اصول طراحی متدولوژیک و مدل‌سازی هستند تا دستورالعمل‌های بالینی؛ راهنمایی رسمی در مورد اعتبارسنجی در ادبیات نظارتی و شیمی‌انفورماتیک وجود دارد اما در اینجا فقط در سطح اصول خلاصه شده است.

History

QSAR کمی در سال 1964 آغاز شد، زمانی که هانش و فوجیتا فعالیت بیولوژیکی را با پارامترهای فیزیکوشیمیایی جانشین از طریق روابط خطی انرژی آزاد همبسته کردند، در حالی که رویکرد فری-ویلسون یک مدل موازی سهم گروهی افزودنی را ارائه داد. گردآوری داده‌های تقسیم توسط لئو و هانش توصیف‌گرهایی را برای این کار فراهم کرد. در سال 1988، کرامر و همکارانش تجزیه و تحلیل میدان مولکولی مقایسه‌ای را معرفی کردند و QSAR را به سه بعد گسترش دادند. این حوزه متعاقباً با انواع بسیاری از توصیف‌گرها و روش‌های یادگیری ماشین گسترش یافت، و بررسی‌هایی مانند بررسی سال 2014 چرکسوف و همکارانش، توسعه، استانداردهای اعتبارسنجی و مسیرهای آینده آن را ارزیابی کردند.

Debates

قابلیت پیش‌بینی، اعتبارسنجی و دامنه کاربرد

اینکه مدل‌های QSAR تا چه حد باید به طور دقیق اعتبارسنجی شوند تا قابل اعتماد باشند — از جمله خطرات بیش‌برازش، همبستگی تصادفی و برون‌یابی فراتر از مجموعه آموزشی — یک نگرانی مداوم بوده است، و این حوزه به سمت الزامات اعتبارسنجی خارجی و دامنه‌های کاربرد صریح همگرا شده است.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Spencer Free
• James Wilson
• Richard Cramer
• Alexander Tropsha

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• cramer-1988
• cherkasov-2014

Frequently asked questions

QSAR چیست؟

QSAR، یا رابطه کمی ساختار-فعالیت، یک مدل ریاضی است که توصیف‌گرهای عددی ساختار یک مولکول را به یک فعالیت بیولوژیکی اندازه‌گیری شده مرتبط می‌کند و امکان پیش‌بینی فعالیت ترکیبات آزمایش نشده و شناسایی محرک‌های ساختاری فعالیت را فراهم می‌آورد.

تفاوت بین QSAR کلاسیک و QSAR سه‌بعدی چیست؟

QSAR کلاسیک (مانند تجزیه و تحلیل هانش) فعالیت را به پارامترهای فیزیکوشیمیایی یا سایر توصیف‌گرهای جدول‌بندی شده جانشین‌ها یا کل مولکول‌ها مرتبط می‌کند؛ روش‌های QSAR سه‌بعدی مانند CoMFA مولکول‌ها را در سه بعد هم‌تراز می‌کنند و از مقادیر میدان‌های فضایی و الکترواستاتیکی اطراف آنها استفاده می‌کنند، اطلاعات ساختار-فعالیت فضایی را به دست می‌آورند و نقشه‌هایی از مکان‌هایی که تغییرات بر فعالیت تأثیر می‌گذارند، تولید می‌کنند.