عوامل تغییردهنده چربی و سایر عوامل قلبی-عروقی

این بخش، داروهای تغییردهنده چربی را به همراه چندین عامل قلبی-عروقی دیگر که به طور دقیق در دسته‌های ضد فشار خون، ضد آریتمی یا اتونومیک قرار نمی‌گیرند، گروه‌بندی می‌کند. هسته اصلی آن شامل فارماکولوژی داروهایی است که چربی‌های آتروژنیک را کاهش می‌دهند – عمدتاً استاتین‌ها، اما همچنین فیبرات‌ها، ازتیمیب، مهارکننده‌های PCSK9، جداکننده‌های اسید صفراوی و فرآورده‌های امگا-3 – در کنار نیترات‌های آلی و دسته‌ای باقیمانده از عوامل مانند ایوابرادین و رانولازین.

Definition

عوامل تغییردهنده چربی و سایر عوامل قلبی-عروقی، عوامل داروشناختی هستند که بر سیستم قلبی-عروقی تأثیر می‌گذارند، یا با تغییر سنتز، جذب یا پاکسازی چربی‌های پلاسما، یا با تعدیل تون عروقی، ضربان قلب یا متابولیسم میوکارد از طریق مکانیسم‌هایی متمایز از دسته‌های اصلی ضد فشار خون و ضد آریتمی.

Scope

این بخش به بررسی چگونگی تغییر متابولیسم چربی یا عملکرد قلبی-عروقی توسط هر دسته دارویی در سطح مولکولی، شواهد پیامدی که از کاربرد آنها حمایت می‌کند، و منطق طبقه‌بندی که آنها را در فارماکولوژی قلبی-عروقی قرار می‌دهد، می‌پردازد. این بخش به عنوان یک راهنمای مرجع سازماندهی شده است؛ مکانیسم‌های دقیق، شواهد و زمینه راهنمایی‌ها در چهار موضوع فرعی در مورد استاتین‌ها، فیبرات‌ها و سایر عوامل چربی، نیترات‌ها و سایر عوامل قلبی-عروقی قرار دارند.

Sub-topics

• فیبرات‌ها و سایر عوامل تغییردهنده چربی خون
• مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA (استاتین‌ها)
• ترکیبات نیترات و نیتریت
• سایر عوامل قلبی-عروقی

Core questions

• چگونه هر دسته تغییردهنده چربی، غلظت لیپوپروتئین‌های آتروژنیک را تغییر می‌دهد؟
• چه شواهد تصادفی‌شده‌ای کاهش چربی را به کاهش حوادث قلبی-عروقی مرتبط می‌کند؟
• چگونه نیترات‌های آلی و سایر عوامل متفرقه بر اهداف عروقی و میوکارد عمل می‌کنند؟
• بر چه اساسی این داروهای ناهمگون در فارماکولوژی قلبی-عروقی گروه‌بندی می‌شوند؟

Key concepts

• لیپوپروتئین‌های آتروژنیک (LDL، ذرات غنی از تری‌گلیسیرید، لیپوپروتئین (a))
• کاهش LDL و کاهش متناسب حوادث
• استاتین‌ها، فیبرات‌ها، ازتیمیب، مهارکننده‌های PCSK9، جداکننده‌های اسید صفراوی
• نیترات‌های آلی و مسیر اکسید نیتریک
• عوامل متفرقه (ایوابرادین، رانولازین)
• طبقه‌بندی داروها در فارماکولوژی قلبی-عروقی

Key theories

فرضیه چربی آترواسکلروز

کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم در گردش خون، توسعه و عوارض بالینی بیماری قلبی-عروقی آترواسکلروتیک را کاهش می‌دهد، رابطه‌ای که توسط کارآزمایی‌های تصادفی‌شده بزرگ و متاآنالیز آنها که کاهش حوادث را متناسب با میزان کاهش LDL نشان می‌دهد، پشتیبانی می‌شود.

Mechanisms

عوامل تغییردهنده چربی در نقاط متمایزی از متابولیسم لیپوپروتئین عمل می‌کنند: استاتین‌ها سنتز کلسترول کبدی را مهار کرده و گیرنده‌های LDL را تنظیم می‌کنند؛ ازتیمیب جذب کلسترول روده‌ای را مسدود می‌کند؛ مهارکننده‌های PCSK9 از تخریب گیرنده LDL جلوگیری می‌کنند؛ فیبرات‌ها PPAR-آلفا را فعال می‌کنند تا تری‌گلیسیریدها را کاهش دهند؛ و جداکننده‌های اسید صفراوی گردش مجدد اسید صفراوی روده‌ای-کبدی را مختل می‌کنند. سایر عوامل قلبی-عروقی در این بخش خارج از متابولیسم چربی عمل می‌کنند – نیترات‌های آلی اکسید نیتریک را آزاد می‌کنند تا عضلات صاف عروق را شل کنند، ایوابرادین جریان ضربان‌ساز گره سینوسی-دهلیزی را کند می‌کند، و رانولازین جریان دیررس سدیم را تعدیل می‌کند تا انرژی میوکارد را بهبود بخشد. راهنماها این مکانیسم‌ها را با شواهد پیامدی ادغام می‌کنند تا هر دسته را در مسیرهای مراقبتی قرار دهند.

Clinical relevance

این دسته‌های دارویی زیربنای بسیاری از مراقبت‌های پیشگیرانه و علامتی قلبی-عروقی هستند، و درک آنها برای ارزیابی شواهد پشت مدیریت چربی، تسکین آنژین و کنترل ضربان نارسایی قلبی حیاتی است. این مدخل مکانیسم‌ها و شواهد در سطح جمعیت را برای مرجع آموزشی توصیف می‌کند و مبنایی برای تجویز فردی یا انتخاب دوز نیست.

Epidemiology

داروهای تغییردهنده چربی، به ویژه استاتین‌ها، از جمله پرمصرف‌ترین داروها در سراسر جهان هستند که نشان‌دهنده بار جهانی بیماری‌های قلبی-عروقی آترواسکلروتیک است. متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌شده نشان می‌دهد که هر کاهش در کلسترول LDL با کاهش متناسب در حوادث عروقی عمده در طیف وسیعی از خطر پایه همراه است.

History

مبنای مولکولی درمان کاهش‌دهنده چربی به دنبال روشن شدن مسیر بیوسنتز کلسترول در اواسط قرن بیستم بود که HMG-CoA ردوکتاز را به عنوان یک آنزیم محدودکننده سرعت و یک هدف دارویی شناسایی کرد. نیترات‌های آلی سابقه بالینی بسیار قدیمی‌تری دارند که به استفاده از آمیل نیتریت و نیتروگلیسیرین برای آنژین در قرن نوزدهم بازمی‌گردد. دوران استاتین‌ها، که با کشف مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز قارچی آغاز شد، پیشگیری قلبی-عروقی را متحول کرد، و دهه‌های بعدی ازتیمیب، مهارکننده‌های PCSK9 و عوامل جدیدتری مانند ایوابرادین و رانولازین را اضافه کرد.

Debates

کلسترول LDL تا چه حد باید کاهش یابد؟

کارآزمایی‌های کاهش شدید و عوامل افزودنی از تفسیر «هرچه کمتر، بهتر» برای بیماران پرخطر حمایت می‌کنند، اما اهداف بهینه، اثربخشی هزینه و انتخاب بیمار همچنان موضوع بحث‌های جاری در راهنماها هستند.

Key figures

• Konrad Bloch
• Akira Endo
• Salim Yusuf
• Colin Baigent

Seminal works

• ctt-2010
• mach-2019

Frequently asked questions

چرا داروهای چربی و نیترات‌ها در یک بخش گروه‌بندی شده‌اند؟

آنها عوامل قلبی-عروقی هستند که خارج از دسته‌های اصلی ضد فشار خون و ضد آریتمی قرار می‌گیرند؛ گروه‌بندی داروهای تغییردهنده چربی با نیترات‌ها و چند عامل متفرقه، طبقه‌بندی گسترده‌تر فارماکولوژی اتونومیک و قلبی-عروقی را منظم نگه می‌دارد.

آیا همه داروهای تغییردهنده چربی به یک روش عمل می‌کنند؟

خیر. آنها در مراحل مختلف متابولیسم لیپوپروتئین – سنتز، جذب، بازیافت گیرنده یا مدیریت تری‌گلیسیرید – عمل می‌کنند، به همین دلیل اثرات آنها بر بخش‌های مختلف چربی و شواهد پیامدی آنها بر اساس دسته متفاوت است.