ترکیبات نیترات و نیتریت

نیترات‌ها و نیتریت‌های آلی داروهای گشادکننده عروق هستند که به عنوان دهنده اگزوژنیک نیتریک اکسید عمل می‌کنند. پس از فعال‌سازی زیستی در بافت عروقی، نیتریک اکسید آزاد می‌کنند که گوانینیل سیکلاز محلول را تحریک می‌کند تا cGMP را افزایش داده و عضلات صاف عروقی را شل کند – عمدتاً در وریدها در مواجهه معمول، پیش‌بار قلبی را کاهش داده و ایسکمی میوکارد ناشی از آنژین را تسکین می‌دهد.

Definition

ترکیبات نیترات و نیتریت، گشادکننده‌های عروق دهنده نیتریک اکسید هستند که پس از فعال‌سازی زیستی آنزیمی یا غیرآنزیمی، نیتریک اکسید را آزاد می‌کنند تا گوانینیل سیکلاز محلول را فعال کرده، cGMP را افزایش داده و عضلات صاف عروقی را شل کنند، که منجر به گشاد شدن وریدها و گشاد شدن عروق کرونر می‌شود.

Scope

این موضوع شامل فعال‌سازی زیستی و مکانیسم نیتریک اکسید / cGMP نیترات‌های آلی، اثرات همودینامیک آن‌ها، مشکل تحمل نیترات، و جایگاه آن‌ها در میان گشادکننده‌های عروق قلبی-عروقی است. این یک مرجع فارماکولوژیک است و هیچ راهنمایی در مورد دوز یا درمان فردی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• نیترات‌های آلی چگونه برای آزاد کردن نیتریک اکسید فعال‌سازی زیستی می‌شوند؟
• مسیر نیتریک اکسید / cGMP چگونه عضلات صاف عروقی را شل می‌کند؟
• چرا مواجهه مداوم با نیترات باعث ایجاد تحمل می‌شود؟
• اساس همودینامیک تسکین آنژین توسط نیترات چیست؟

Key concepts

• اهدای نیتریک اکسید
• فعال‌سازی زیستی نیترات‌های آلی
• گوانینیل سیکلاز محلول و cGMP
• گشاد شدن وریدها و کاهش پیش‌بار
• گشاد شدن عروق کرونر
• تحمل نیترات و فواصل بدون نیترات

Key theories

گشاد شدن عروق با نیتریک اکسید / cGMP

نیتریک اکسید، مولکولی که مسئول فعالیت فاکتور شل‌کننده مشتق از اندوتلیوم است، گوانینیل سیکلاز محلول را در عضلات صاف عروقی فعال می‌کند تا cGMP را افزایش دهد، که کلسیم درون سلولی را کاهش داده و باعث شل شدن می‌شود؛ نیترات‌های آلی با عمل به عنوان دهنده‌های اگزوژنیک نیتریک اکسید از این مسیر بهره‌برداری می‌کنند.

Mechanisms

نیترات‌های آلی مانند نیتروگلیسیرین پیش‌داروهایی هستند که در عضلات صاف عروقی تحت فعال‌سازی زیستی قرار می‌گیرند – آلدئید دهیدروژناز میتوکندریایی در این مرحله برای نیتروگلیسیرین نقش دارد – و نیتریک اکسید یا گونه‌ای مرتبط را آزاد می‌کنند. نیتریک اکسید، که به عنوان حامل فعالیت فاکتور شل‌کننده مشتق از اندوتلیوم شناسایی شده است، گوانینیل سیکلاز محلول را تحریک می‌کند تا cGMP را افزایش دهد؛ cGMP پروتئین کیناز G را فعال کرده، کلسیم سیتوزولی را کاهش داده و عضلات صاف را شل می‌کند. گشاد شدن غالب وریدها در مواجهه معمول، پیش‌بار و استرس دیواره بطنی را کاهش می‌دهد، تقاضای اکسیژن میوکارد را پایین می‌آورد، در حالی که گشاد شدن عروق کرونر می‌تواند عرضه را بهبود بخشد. مواجهه مداوم پاسخ را کند می‌کند (تحمل)، که تا حدی به اختلال در فعال‌سازی زیستی و افزایش استرس اکسیداتیو شامل همان ماشین‌آلات آنزیمی نسبت داده می‌شود، به همین دلیل از فواصل بدون نیترات استفاده می‌شود.

Clinical relevance

نیترات‌ها عوامل دیرینه‌ای برای تسکین علامتی آنژین هستند و در مدیریت نارسایی حاد قلبی و احتقان ریوی به عنوان گشادکننده‌های عروق کاهنده پیش‌بار نقش دارند. این مدخل مکانیسم و اثرات همودینامیک آن‌ها را برای مرجع آموزشی توصیف می‌کند؛ این مبنایی برای تجویز، برنامه‌ریزی یا ترکیب این داروها در یک بیمار خاص نیست.

Epidemiology

نیترات‌های آلی همچنان به طور گسترده برای تسکین علامتی به جای کاهش مرگ و میر استفاده می‌شوند و دستورالعمل‌های معاصر آن‌ها را در میان گزینه‌های ضد آنژین و گشادکننده عروق قرار می‌دهند. محدودیت عملی اصلی آن‌ها در سطح جمعیت، ایجاد تحمل با استفاده مداوم است که با برنامه‌های دوزدهی که امکان فواصل بدون نیترات را فراهم می‌کند، مدیریت می‌شود.

History

آمیل نیتریت و نیتروگلیسیرین در قرن نوزدهم برای آنژین وارد استفاده بالینی شدند، مدت‌ها قبل از اینکه مکانیسم آن‌ها درک شود. اساس مولکولی در اواخر قرن بیستم با شناسایی فاکتور شل‌کننده مشتق از اندوتلیوم به عنوان نیتریک اکسید و روشن شدن مسیر سیگنال‌دهی نیتریک اکسید / cGMP – کاری که با جایزه نوبل ۱۹۹۸ به رسمیت شناخته شد – پدیدار شد، که نیترات‌های آلی را به عنوان دهنده‌های اگزوژنیک نیتریک اکسید بازتعریف کرد و اساس تحمل نیترات را روشن ساخت.

Debates

مکانیسم تحمل نیترات چیست و چگونه می‌توان آن را به بهترین نحو کاهش داد؟

مواجهه مداوم با نیترات پاسخ گشادکننده عروق را از طریق اختلال در فعال‌سازی زیستی و استرس اکسیداتیو تضعیف می‌کند؛ سهم نسبی این فرآیندها و بهترین استراتژی‌ها برای حفظ اثربخشی، همچنان زمینه‌های تحقیقاتی هستند.

Key figures

• Salvador Moncada
• Robert Furchgott
• Ferid Murad
• Louis Ignarro
• Thomas Münzel

Seminal works

• palmer-1987

Frequently asked questions

چرا نیترات‌های آلی را دهنده‌های نیتریک اکسید می‌نامند؟

پس از فعال‌سازی زیستی در بافت عروقی، نیتریک اکسید (یا گونه‌ای مرتبط) آزاد می‌کنند، که همان مولکول سیگنال‌دهنده‌ای است که اندوتلیوم برای شل کردن رگ‌های خونی تولید می‌کند؛ این داروها این مولکول را به صورت اگزوژنیک تأمین می‌کنند.

چرا استفاده مداوم از نیترات اثربخشی خود را از دست می‌دهد؟

مواجهه پایدار باعث ایجاد تحمل می‌شود، که به اختلال در فعال‌سازی زیستی و افزایش استرس اکسیداتیو نسبت داده می‌شود، به همین دلیل رژیم‌های دوزدهی اغلب شامل یک فاصله بدون نیترات برای بازگرداندن پاسخ‌دهی هستند.