فیبرات‌ها و سایر عوامل تغییردهنده چربی خون

این موضوع به داروهای تغییردهنده چربی خون می‌پردازد که خارج از دسته استاتین‌ها عمل می‌کنند: فیبرات‌ها که با فعال کردن PPAR-alpha تری‌گلیسیرید را کاهش می‌دهند؛ ازتیمیب که جذب کلسترول روده‌ای را مسدود می‌کند؛ مهارکننده‌های PCSK9 که از تخریب گیرنده LDL جلوگیری می‌کنند؛ عوامل جداکننده اسید صفراوی؛ و فرآورده‌های امگا-3 (ایکوزاپنت اتیل). این عوامل عمدتاً به عنوان مکمل یا جایگزین استاتین‌ها برای هدف قرار دادن ناهنجاری‌های خاص چربی خون استفاده می‌شوند.

Definition

فیبرات‌ها و سایر عوامل تغییردهنده چربی خون، داروهای غیر استاتینی هستند که لیپیدهای آتروژنیک را از طریق مکانیسم‌هایی متمایز از مهار HMG-CoA ردوکتاز کاهش می‌دهند — از جمله فعال‌سازی PPAR-alpha (فیبرات‌ها)، مهار جذب کلسترول روده‌ای (ازتیمیب)، مهار PCSK9، جداسازی اسید صفراوی، و مکمل‌یاری با اسیدهای چرب امگا-3.

Scope

این مدخل، مکانیسم‌های متمایز عوامل غیر استاتینی چربی خون، شواهد پیامد برای اعضای بهتر مطالعه شده، و جایگاه آن‌ها در دستورالعمل‌ها را خلاصه می‌کند. این یک مرجع فارماکولوژیک است؛ دوز یا توصیه‌های درمانی فردی را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• فیبرات‌ها و سایر عوامل غیر استاتینی از نظر مکانیسم چگونه با استاتین‌ها تفاوت دارند؟
• هر عامل عمدتاً کدام بخش‌های چربی خون را هدف قرار می‌دهد؟
• چه شواهد پیامدی از افزودن این عوامل به درمان با استاتین حمایت می‌کند؟
• دستورالعمل‌ها چه زمانی عوامل تغییردهنده چربی خون غیر استاتینی را توصیه می‌کنند؟

Key concepts

• فعال‌سازی PPAR-alpha (فیبرات‌ها)
• کاهش تری‌گلیسیرید
• مهار جذب کلسترول روده‌ای (ازتیمیب)
• مهار PCSK9
• جداسازی اسید صفراوی
• اسیدهای چرب امگا-3 (ایکوزاپنت اتیل)
• خطر قلبی عروقی باقیمانده

Key theories

کاهش مکمل LDL غیر استاتینی

افزودن عواملی که LDL را از طریق مکانیسم‌های مستقل از گیرنده یا محافظ گیرنده (ازتیمیب، مهارکننده‌های PCSK9) به درمان با استاتین کاهش می‌دهند، کاهش افزایشی LDL و کاهش بیشتر حوادث قلبی عروقی را به همراه دارد و فرضیه چربی خون را به درمان ترکیبی گسترش می‌دهد.

Mechanisms

فیبرات‌ها آگونیست‌های گیرنده هسته‌ای PPAR-alpha هستند؛ فعال‌سازی آن‌ها فعالیت لیپوپروتئین لیپاز و اکسیداسیون اسید چرب را افزایش می‌دهد، تری‌گلیسیرید پلاسما را کاهش داده و کلسترول HDL را به طور متوسط افزایش می‌دهد. ازتیمیب ناقل NPC1L1 را در حاشیه برس روده مهار می‌کند، جذب کلسترول را کاهش داده و در نتیجه LDL را پایین می‌آورد؛ ترکیب آن با یک استاتین، کاهش افزایشی LDL و حوادث کمتر را پس از سندرم‌های کرونری حاد به همراه داشت. مهارکننده‌های PCSK9 آنتی‌بادی‌های مونوکلونال هستند که تخریب گیرنده LDL با واسطه PCSK9 را مسدود می‌کنند، بازیافت گیرنده را به شدت افزایش داده و LDL را کاهش می‌دهند. عوامل جداکننده اسید صفراوی، اسیدهای صفراوی را در روده متصل می‌کنند تا گردش روده‌ای-کبدی را مختل کنند، و ایکوزاپنت اتیل با دوز بالا، یک استر امگا-3 خالص، حوادث را در بیماران با تری‌گلیسیرید بالا از طریق مکانیسم‌هایی که هنوز در حال شناسایی هستند، کاهش داد.

Clinical relevance

عوامل غیر استاتینی به ناهنجاری‌های باقیمانده چربی خون — به ویژه تری‌گلیسیرید بالا و LDL که به طور ناقص کنترل شده است — که در طول درمان با استاتین ادامه می‌یابند، می‌پردازند. این مدخل مکانیسم‌ها و شواهد کارآزمایی در سطح جمعیت را برای مرجع آموزشی توصیف می‌کند و مبنایی برای انتخاب یا دوزبندی درمان در یک فرد نیست.

Epidemiology

این عوامل به صورت انتخابی و نه جهانی استفاده می‌شوند. کارآزمایی‌ها نشان می‌دهند که ازتیمیب و مهارکننده‌های PCSK9 که به استاتین‌ها اضافه می‌شوند، حوادث عروقی عمده را در گروه‌های پرخطر بیشتر کاهش می‌دهند، و ایکوزاپنت اتیل حوادث را در بیماران با تری‌گلیسیرید بالا کاهش داد؛ در مقابل، یک کارآزمایی بزرگ فنوفیبرات اضافه شده به استاتین در دیابت نوع 2، پیامد اولیه قلبی عروقی را به طور کلی کاهش نداد، که نشان می‌دهد فایده بسته به عامل و جمعیت متفاوت است.

History

فیبرات‌ها و عوامل جداکننده اسید صفراوی از اولین داروهای تغییردهنده چربی خون بودند که قبل از استاتین‌ها وجود داشتند، اما شواهد پیامد آن‌ها کمتر سازگار بود. ازتیمیب مهار جذب را به عنوان یک هدف مکمل معرفی کرد، و کارآزمایی IMPROVE-IT فایده کاهش LDL غیر استاتینی اضافه شده به استاتین را تأیید کرد. توسعه مهارکننده‌های PCSK9 در دهه 2010، همراه با کارآزمایی امگا-3 ایکوزاپنت اتیل، زرادخانه غیر استاتینی را گسترش داد و این اصل را تقویت کرد که کاهش لیپوپروتئین‌های آتروژنیک از طریق مکانیسم‌های مختلف می‌تواند خطر را کاهش دهد.

Debates

آیا فیبرات‌ها حوادث قلبی عروقی را در صورت افزودن به استاتین کاهش می‌دهند؟

یک کارآزمایی تصادفی بزرگ فنوفیبرات به علاوه سیمواستاتین در دیابت نوع 2، پیامد اولیه قلبی عروقی را به طور کلی کاهش نداد، اگرچه سیگنال‌های زیرگروهی در بیماران با تری‌گلیسیرید بالا و HDL پایین، سؤال استفاده هدفمند از فیبرات را باز نگه می‌دارد.

Key figures

• Christopher Cannon
• Marc Sabatine
• Deepak Bhatt
• François Mach

Seminal works

• cannon-2015
• sabatine-2017

Frequently asked questions

فیبرات‌ها چگونه با استاتین‌ها تفاوت دارند؟

فیبرات‌ها گیرنده هسته‌ای PPAR-alpha را فعال می‌کنند تا تری‌گلیسیرید را کاهش داده و HDL را به طور متوسط افزایش دهند، در حالی که استاتین‌ها سنتز کلسترول را مهار می‌کنند تا LDL را کاهش دهند؛ این دو دسته از طریق مکانیسم‌های مختلف، بخش‌های متفاوتی از چربی خون را هدف قرار می‌دهند.

چرا ازتیمیب و مهارکننده‌های PCSK9 به جای استفاده تنها، به استاتین‌ها اضافه می‌شوند؟

آن‌ها LDL را از طریق مکانیسم‌هایی کاهش می‌دهند که اثر استاتین را تکمیل می‌کنند، و شواهد کارآزمایی عمدتاً از استفاده آن‌ها به عنوان مکمل برای دستیابی به کاهش بیشتر LDL و کاهش اضافی حوادث در بیماران پرخطر حمایت می‌کند.