مهارکنندههای ردوکتاز HMG-CoA (استاتینها)
مهارکنندههای ردوکتاز HMG-CoA که معمولاً استاتین نامیده میشوند، دسته اصلی داروهای کاهنده چربی خون هستند. آنها به طور رقابتی آنزیم 3-هیدروکسی-3-متیلگلوتاریل-کوآنزیم A (HMG-CoA) ردوکتاز را مهار میکنند که آنزیم محدودکننده سرعت سنتز کلسترول کبدی است. این عمل باعث کاهش کلسترول درون سلولی و افزایش تنظیم گیرندههای LDL میشود تا لیپوپروتئین با چگالی کمتری از خون پاک شود.
Definition
استاتینها مهارکنندههای رقابتی HMG-CoA ردوکتاز هستند که سنتز کلسترول کبدی را کاهش میدهند، بیان گیرنده LDL کبدی را افزایش میدهند و در نتیجه کلسترول LDL در گردش خون را کاهش میدهند، با کاهش اثبات شده حوادث قلبی عروقی آترواسکلروتیک.
Scope
این موضوع به هدف آنزیمی و مکانیسم اثر استاتینها، تأثیر آنها بر لیپوپروتئینهای پلاسما، شواهد کارآزماییهای تصادفیسازی شده که درمان با استاتین را به کاهش حوادث قلبی عروقی مرتبط میسازد، و جایگاه آنها در دستورالعملهای دیسلیپیدمی میپردازد. این یک مرجع روششناختی و فارماکولوژیک است و دستورالعملهای دوز یا درمان فردی را ارائه نمیدهد.
Core questions
- چگونه مهار ردوکتاز HMG-CoA باعث کاهش کلسترول LDL در گردش خون میشود؟
- رابطه دوز-پاسخ بین کاهش LDL و کاهش حوادث قلبی عروقی چیست؟
- چه اثرات پلئوتروپیک و عوارض جانبی به استاتینها نسبت داده میشود؟
- دستورالعملها استاتینها را در پیشگیری اولیه و ثانویه چگونه جایگاهبندی میکنند؟
Key concepts
- HMG-CoA ردوکتاز به عنوان آنزیم محدودکننده سرعت
- مهار آنزیمی رقابتی
- افزایش تنظیم گیرنده LDL
- مسیر موالونات
- کاهش متناسب حوادث به ازای هر واحد کاهش LDL
- شدت استاتین (کم، متوسط، زیاد)
Key theories
- مکانیسم افزایش تنظیم گیرنده LDL
- با مهار آنزیم محدودکننده سرعت بیوسنتز کلسترول، استاتینها سطح استرول درون سلولی را کاهش میدهند که رونویسی گیرنده LDL را با واسطه SREBP فعال میکند؛ افزایش حاصل در گیرندههای LDL کبدی، پاکسازی ذرات LDL در گردش خون را افزایش میدهد.
Mechanisms
استاتینها جایگاه فعال HMG-CoA ردوکتاز را اشغال کرده و به طور رقابتی تبدیل HMG-CoA به موالونات را مسدود میکنند. این مرحله، گام تعیینکننده مسیر بیوسنتز کلسترول است که شیمی آن در مطالعات کلاسیک سنتز استرول مشخص شد. کاهش کلسترول درون سلولی کبدی، پروتئینهای متصل شونده به عنصر تنظیمی استرول را آزاد میکند که رونویسی گیرنده LDL را افزایش میدهند؛ افزایش گیرندههای LDL سطحی، پاکسازی LDL و پیشسازهای آن را از پلاسما افزایش داده و کلسترول LDL را کاهش میدهد. کاهش جریان از طریق مسیر موالونات نیز برای توضیح اثرات پلئوتروپیک پیشنهادی بر التهاب و عملکرد اندوتلیال مطرح شده است، اگرچه این اثرات ثانویه به عمل کاهش چربی خون هستند.
Clinical relevance
استاتینها در پیشگیری مبتنی بر شواهد از بیماریهای قلبی عروقی نقش محوری دارند و متاآنالیزهای بزرگ نشان میدهند که کاهش حوادث عروقی عمده متناسب با کاهش مطلق کلسترول LDL است. این مدخل، شواهد در سطح جمعیت و مکانیسم اثر دارو را برای مرجع آموزشی خلاصه میکند؛ این یک راهنما برای تجویز، نظارت یا مدیریت بیمار منفرد نیست.
Epidemiology
استاتینها از جمله پرمصرفترین داروها در سطح جهان هستند. متاآنالیز کارآزماییهای درمان کلسترول (Cholesterol Treatment Trialists) بر روی بیش از ۱۷۰,۰۰۰ شرکتکننده در ۲۶ کارآزمایی تصادفیسازی شده نشان داد که کاهش شدیدتر LDL، حوادث عروقی عمده را بیشتر کاهش میدهد، با یک مزیت متناسب ثابت در سطوح خطر پایه و با یک پروفایل ایمنی قابل قبول در سطح جمعیت.
History
مسیر هدف استاتینها در اواسط قرن بیستم و در جریان روشن شدن بیوسنتز کلسترول ترسیم شد، که برای کنراد بلوخ سهمی از جایزه نوبل ۱۹۶۴ را به ارمغان آورد و HMG-CoA ردوکتاز را به عنوان آنزیم محدودکننده سرعت شناسایی کرد. جداسازی مهارکنندههای ردوکتاز قارچی توسط آکیرا اندو در دهه ۱۹۷۰ راه را برای اولین استاتینهای بالینی باز کرد و کارآزماییهای تصادفیسازی شده بعدی و متاآنالیزهای آنها این دسته از داروها را به عنوان پایه و اساس درمان کاهش چربی خون تثبیت کردند که اکنون در دستورالعملهای بینالمللی دیسلیپیدمی کدگذاری شده است.
Debates
- علائم عضلانی مرتبط با استاتین چقدر واقعی و چقدر شایع هستند؟
- شکایات عضلانی گزارش شده در محیطهای مشاهدهای شایع هستند، اما دادههای کارآزماییهای کور و متاآنالیزها نشان میدهد که بخش زیادی از بار علائم به خود دارو نسبت داده نمیشود؛ تمایز میوپاتی واقعی از اثرات نوسبو همچنان مورد بحث است.
Key figures
- Konrad Bloch
- Akira Endo
- Joseph Goldstein
- Michael Brown
- Colin Baigent
Related topics
Seminal works
- bloch-1965
- ctt-2010
Frequently asked questions
- چرا استاتینها تعداد گیرندههای LDL را نیز افزایش میدهند؟
- کاهش کلسترول درون سلولی در کبد، عوامل رونویسی (SREBPها) را فعال میکند که تولید گیرنده LDL را افزایش میدهند، بنابراین کبد LDL بیشتری را از خون خارج میکند — اثری که کاهش مستقیم سنتز کلسترول را تقویت میکند.
- آیا مزیت قلبی عروقی استاتینها متناسب با میزان کاهش LDL است؟
- شواهد تجمیع شده از کارآزماییهای تصادفیسازی شده نشان میدهد که حوادث عروقی عمده متناسب با کاهش مطلق کلسترول LDL کاهش مییابند، که کاهش LDL را به عنوان مکانیسم اصلی مزیت تأیید میکند.