ژنهای همجوشی و جابهجاییهای کروموزومی
جابهجاییهای کروموزومی قطعاتی از دو کروموزوم مختلف را به هم متصل میکنند و هنگامی که شکستگی در داخل یا نزدیک ژنها رخ میدهد، میتوانند یک ژن همجوشی ایجاد کنند – یک هیبرید که یک پروتئین کایمریک تولید میکند یا یک ژن را تحت کنترل ژن دیگری قرار میدهد. چنین همجوشیهایی از جمله بارزترین تغییرات سرطانزا در سرطان هستند که زیستشناسی بسیاری از لوسمیها، لنفومها، سارکومها و زیرمجموعهای از کارسینومها را تعریف میکنند.
Definition
جابهجایی کروموزومی عبارت است از جابهجایی یک قطعه کروموزومی به یک کروموزوم غیرهمولوگ؛ ژن همجوشی یک ژن هیبریدی است که وقتی چنین بازآرایی (یا سایر تغییرات ساختاری) بخشهایی از دو ژن قبلاً جدا را به هم متصل میکند، تشکیل میشود که اغلب منجر به تولید یک رونوشت و پروتئین کایمریک با فعالیت سرطانزا میشود.
Scope
این مدخل به چگونگی تولید ژنهای همجوشی توسط جابهجاییها، روشهایی که همجوشیها سرطان را پیش میبرند، ارزش آنها به عنوان نشانگرهای تشخیصی، و روشهای مورد استفاده برای شناسایی آنها میپردازد. این موضوع همجوشیها را به عنوان یک مبحث در پروفایلسازی مولکولی تومور بررسی میکند و به جای ارائه توصیههای آزمایش یا درمان، زیستشناسی و روششناسی را توصیف میکند.
Core questions
- جابهجاییهای کروموزومی چگونه ژنهای همجوشی را ایجاد میکنند؟
- ژنهای همجوشی با چه مکانیسمهایی سرطان را پیش میبرند – پروتئین کایمریک در مقابل جایگزینی پروموتر؟
- چرا همجوشیهای خاص، نشانههای تشخیصی انواع تومورهای خاص هستند؟
- همجوشیها چگونه شناسایی میشوند و نقاط قوت رویکردهای سیتوژنتیک، FISH و توالییابی چیست؟
Key concepts
- جابهجایی متقابل
- ژن همجوشی و پروتئین کایمریک
- ربایش پروموتر یا تقویتکننده
- فعالسازی ساختاری کیناز
- نشانگرهای تشخیصی همجوشی
- نقطه شکست و شریک همجوشی
- شناسایی با FISH، RT-PCR و توالییابی RNA
Mechanisms
هنگامی که یک شکست دو رشتهای در یک کروموزوم به اشتباه با اتصال به یک شکست در کروموزوم دیگر ترمیم میشود، جابهجایی حاصل میتواند توالیهای کدکننده دو ژن را به هم متصل کند یا یک ژن را در کنار یک عنصر تنظیمی قوی قرار دهد. دو مکانیسم سرطانزا گسترده به دنبال آن میآیند. در مکانیسم اول، یک پروتئین کایمریک با فعالیت جدید یا نامنظم تولید میشود – برای مثال، همجوشیهایی که یک دامنه کیناز را به یک شریک متصل میکنند و باعث سیگنالدهی ساختاری و مستقل از لیگاند میشوند، مانند همجوشی EML4-ALK در سرطان ریه. در مکانیسم دوم، یک جابهجایی یک ژن که در غیر این صورت طبیعی است را تحت کنترل یک پروموتر یا تقویتکننده فعال قرار میدهد و باعث بیان بیش از حد آن میشود. از آنجا که همان همجوشی در یک نوع تومور خاص تکرار میشود، هم به عنوان یک عامل محرک و هم به عنوان یک نشانگر تشخیصی بسیار خاص عمل میکند که با کاریوتایپینگ، هیبریداسیون درجا با فلورسانس (FISH)، واکنش زنجیرهای پلیمراز رونویسی معکوس (RT-PCR) یا توالییابی RNA قابل تشخیص است.
Clinical relevance
ژنهای همجوشی از جمله واضحترین نمونههای سرطانهای تعریفشده مولکولی هستند و هم در تشخیص و هم در منطق درمان هدفمند، از جمله عوامل هدفگیرنده همجوشیهای کیناز در انواع تومورها، نقش برجستهای دارند. این مدخل زیستشناسی و تشخیص همجوشیها را توضیح میدهد؛ مکانیسمها و شواهد را مشخص میکند و مبنایی برای انتخاب آزمایشها یا درمانها برای یک فرد نیست.
Epidemiology
همجوشیهای مکرر بخش قابل توجهی از بدخیمیهای خونی و سارکومهای بافت نرم را تعریف میکنند و به عنوان عوامل محرک در زیرمجموعههای کارسینومهای رایج مانند آدنوکارسینوم ریه رخ میدهند. برخی همجوشیها در انواع مختلف تومورها وجود دارند که از گروهبندیهای مستقل از بافت و تعریفشده با همجوشی حمایت میکنند، در حالی که مطالعات ژنومی بزرگ همچنان در حال فهرستبندی شیوع همجوشیها در سرطانها هستند.
History
ارتباط بین جابهجایی کروموزومی و سرطان با شناسایی یک بازآرایی مشخص در لوسمی میلوئید مزمن و همجوشی BCR-ABL آن، اولین همجوشی سرطانزای تعریفشده مولکولی، برقرار شد. دهههای بعدی همجوشیهای مکرر را در لوسمیها، لنفومها و سارکومها شناسایی کردند و کشف همجوشی EML4-ALK در سرطان ریه در سال ۲۰۰۷ این الگو را به تومورهای جامد رایج گسترش داد. مطالعات مقاومت اکتسابی به درمان هدفمند، مانند BCR-ABL، چگونگی تکامل سرطانهای ناشی از همجوشی را بیشتر روشن کرد.
Key figures
- Charles Sawyers
- Hiroyuki Mano
Related topics
Seminal works
- soda-2007
- gorre-2001
- drilon-2018
Frequently asked questions
- جابهجایی کروموزومی چگونه باعث سرطان میشود؟
- یک جابهجایی میتواند یک ژن همجوشی ایجاد کند که یک پروتئین کایمریک با فعالیت غیرطبیعی، مانند یک کیناز فعال ساختاری، را کد میکند، یا میتواند یک ژن را در کنار یک پروموتر یا تقویتکننده قوی قرار دهد که باعث بیان بیش از حد آن میشود؛ هر دو میتوانند به سلول مزیت رشد بدهند.
- چرا ژنهای همجوشی به عنوان نشانگرهای تشخیصی مفید هستند؟
- از آنجا که همجوشیهای خاص در انواع تومورهای خاص تکرار میشوند و به ندرت در جاهای دیگر یافت میشوند، شناسایی یک همجوشی مشخص میتواند به تعریف هویت تومور با اختصاصیت بالا کمک کند، با استفاده از روشهایی مانند FISH، RT-PCR یا توالییابی RNA.