تغییرات تعداد کپی و دوز ژنی

ژنوم‌ها نه تنها در حروف منفرد، بلکه در تعداد کپی‌های یک قطعه نیز متفاوت هستند. تغییرات تعداد کپی (CNV) — حذف و تکثیر بخش‌هایی از DNA، که اغلب کل ژن‌ها را در بر می‌گیرد — دوز ژنی، یعنی تعداد کپی‌های عملکردی یک ژن را تغییر می‌دهد. از آنجایی که میزان محصول یک ژن می‌تواند به اندازه توالی آن اهمیت داشته باشد، تغییرات دوز یک محور مهم از تنوع ژنومی و بیماری است.

Definition

تغییرات تعداد کپی عبارت است از افزایش (تکثیر) یا از دست دادن (حذف) قطعات DNA به طوری که تعداد کپی‌ها بین ژنوم‌ها متفاوت باشد؛ دوز ژنی عبارت است از تعداد کپی‌های عملکردی یک ژن که بر میزان تولید محصول آن تأثیر می‌گذارد.

Scope

این موضوع به تغییرات تعداد کپی به عنوان یک تغییر ساختاری در ژنوم و مفهوم دوز ژنی که تحت تأثیر آن قرار می‌گیرد، از جمله نحوه کشف CNVها و چرایی آسیب‌پذیری برخی ژن‌ها به تغییرات تعداد کپی به دلیل حساسیت دوز، می‌پردازد. این مطالب مرجع و آموزشی بوده و ارتباطات بیماری را به طور کلی توصیف می‌کند، نه به عنوان راهنمای بالینی.

Core questions

• واریانت تعداد کپی چیست و چه تفاوتی با جهش نقطه‌ای دارد؟
• چگونه تغییر تعداد کپی ژن، دوز ژنی و فنوتیپ را تغییر می‌دهد؟
• کدام ژن‌ها به تغییرات دوز حساس هستند؟
• واریانت‌های تعداد کپی چگونه در سراسر ژنوم شناسایی می‌شوند؟

Key concepts

• تغییرات تعداد کپی (CNV)
• حذف و تکثیر
• دوز ژنی
• حساسیت دوز (هاپلوکفایتی و تریپلوسنسیتیویتی)
• تغییرات ساختاری
• پلی‌مورفیسم تعداد کپی
• اختلالات ژنومی

Mechanisms

یک CNV زمانی ایجاد می‌شود که یک قطعه DNA تکثیر یا حذف شود، معمولاً از طریق نوترکیبی بین توالی‌های مشابه، به طوری که یک ژنوم تعداد کپی‌های بیشتر یا کمتری از ژن‌های درون آن قطعه را حمل می‌کند. تغییر تعداد کپی، دوز ژنی را تغییر می‌دهد: با تعداد کپی‌های کمتر، سلول ممکن است محصول بسیار کمی تولید کند (مربوط به مواردی که یک کپی فعال کافی نیست، یعنی حساسیت دوز)، و با کپی‌های اضافی ممکن است بیش از حد تولید کند. برای ژن‌های حساس به دوز، این تغییرات کمی می‌تواند برای تغییر فنوتیپ کافی باشد، حتی اگر توالی کدکننده ژن بدون تغییر باشد. CNVها در سراسر ژنوم با مقایسه عمق یا شدت توالی در ژنوم‌ها برای شناسایی مناطقی که با تعداد غیرطبیعی وجود دارند، شناسایی می‌شوند.

Clinical relevance

واریانت‌های تعداد کپی به طیف وسیعی از اختلالات ژنومی کمک می‌کنند، و ارزیابی اینکه آیا یک حذف یا تکثیر با یک ژن حساس به دوز همپوشانی دارد، بخشی از تفسیر تغییرات ساختاری است. این موضوع مفاهیم ساختاری و دوز را که پشت چنین تفسیری برای مرجع و آموزش قرار دارند، توصیف می‌کند؛ این مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.

Epidemiology

بررسی‌های ژنوم‌های انسانی نشان می‌دهد که تغییرات تعداد کپی رایج است: هر ژنوم دارای CNVهای زیادی است، و در مجموع آنها سهم قابل توجهی از جفت‌بازهایی را که بین افراد متفاوت است — قابل مقایسه یا فراتر از تفاوت‌های تک‌نوکلئوتیدی در کل توالی تحت تأثیر — تشکیل می‌دهند، که تغییرات دوز را به یک ویژگی گسترده از تنوع ژنتیکی طبیعی انسان تبدیل می‌کند.

Evidence & guidelines

شناخت اینکه پلی‌مورفیسم تعداد کپی در ژنوم‌های سالم فراگیر است، از بررسی‌های مبتنی بر ریزآرایه به دست آمد، و روش‌های کشف و ژنوتایپینگ تغییرات ساختاری، از جمله CNVها، در عصر توالی‌یابی سیستماتیک شده‌اند؛ اینها مبنای مرجع برای نحوه اندازه‌گیری و تفسیر تعداد کپی را فراهم می‌کنند.

History

تا اوایل دهه 2000، تغییرات ژنتیکی عمدتاً در قالب تک‌نوکلئوتیدها مطرح می‌شد. سپس بررسی‌های ریزآرایه نشان داد که تکثیرها و حذف‌های بزرگ حتی در افراد سالم نیز رایج هستند، و تغییرات تعداد کپی را به عنوان یک طبقه اصلی از تغییرات ژنومی تثبیت کرد؛ توالی‌یابی بعدها کشف آن را بهبود بخشید و تغییرات دوز خاص را به اختلالات ژنومی مرتبط ساخت.

Key figures

• Jonathan Sebat
• Michael Wigler
• Evan Eichler

Seminal works

• sebat-2004
• alkan-2011

Frequently asked questions

واریانت تعداد کپی چه تفاوتی با جهش تک‌حرفی دارد؟

یک جهش نقطه‌ای یک باز را در یک ژن تغییر می‌دهد، در حالی که یک واریانت تعداد کپی یک بخش کامل از DNA را تکثیر یا حذف می‌کند، و تعداد کپی‌های یک یا چند ژن موجود را تغییر می‌دهد، نه اینکه یک موقعیت واحد را تغییر دهد.

چرا تعداد کپی‌های ژن اهمیت دارد؟

برای ژن‌های حساس به دوز، میزان محصول تولید شده مهم است؛ تعداد کپی‌های بسیار کم می‌تواند منجر به تولید بسیار کم و کپی‌های اضافی به تولید بیش از حد شود، بنابراین تغییر در دوز ژنی می‌تواند بر فنوتیپ تأثیر بگذارد حتی زمانی که توالی هر کپی طبیعی است.