ساختار بتا-لاکتام و مکانیسم عمل آن
آنتیبیوتیکهای بتا-لاکتام با یک حلقه چهار عضوی حاوی نیتروژن بتا-لاکتام تعریف میشوند که پیوند آمیدی تحت کشش آن بسیار واکنشپذیر است. این حلقه با تقلید ساختاری از انتهای D-آلانیل-D-آلانین پیشسازهای پپتیدوگلیکان، سرین جایگاه فعال پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین، یعنی ترانسپپتیدازهایی که دیواره سلولی باکتری را متصل میکنند، آسیله کرده و در نتیجه آنها را غیرفعال میسازد.
Definition
مکانیسم عمل بتا-لاکتام، غیرفعالسازی کووالانسی ترانسپپتیدازهای پروتئین متصلشونده به پنیسیلین توسط حلقه بتا-لاکتام واکنشپذیر است که به عنوان آنالوگ سوبسترای D-آلانیل-D-آلانین عمل کرده و اتصال عرضی پپتیدوگلیکان را مسدود میکند.
Scope
این موضوع به شیمی حلقه بتا-لاکتام، هدف مولکولی (پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین)، مکانیسم آسیلاسیون که ساختار را به فعالیت مرتبط میکند، و پیامدهای اختلال در اتصال عرضی پپتیدوگلیکان میپردازد. این مطلب مکانیسم را به عنوان یک مرجع فارماکولوژی بررسی میکند و شامل راهنماییهای تجویز نمیشود.
Core questions
- چرا حلقه چهار عضوی بتا-لاکتام از نظر شیمیایی واکنشپذیر است؟
- چگونه حلقه از D-آلانیل-D-آلانین تقلید میکند تا پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین را درگیر کند؟
- هنگامی که ترانسپپتیداسیون مسدود میشود، چه اتفاقی برای سلول باکتریایی میافتد؟
Key concepts
- کشش حلقه بتا-لاکتام
- تقلید از D-آلانیل-D-آلانین
- پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین (PBPs)
- آسیلاسیون سرین جایگاه فعال
- ترانسپپتیداسیون
- اتصال عرضی پپتیدوگلیکان
- حد واسط آسیل-آنزیم
- لیز با واسطه اتولیزین
Key theories
- فرضیه آنالوگ سوبسترا (تقلید D-Ala-D-Ala)
- پنیسیلینها عمل میکنند زیرا حلقه بتا-لاکتام از نظر ساختاری شبیه به انتهای آسیل-D-آلانیل-D-آلانین پیشساز پپتیدوگلیکان است، که به آن اجازه میدهد به ترانسپپتیدازی که به طور معمول آن سوبسترا را پردازش میکند، متصل شده و آن را آسیله کند و یک آسیل-آنزیم پایدار و غیرفعالکننده تشکیل دهد.
Mechanisms
پپتیدوگلیکان باکتریایی از طریق ترانسگلیکوزیلاسیون زنجیرههای گلیکان و سپس ترانسپپتیداسیون مونتاژ میشود، که در آن یک ترانسپپتیداز PBP، D-آلانین انتهایی یک پنتوپپتید را شکسته و یک اتصال عرضی به رشته مجاور ایجاد میکند. تیپر و استرومینگر (1965) پیشنهاد کردند که حلقه بتا-لاکتام از سوبسترای آسیل-D-آلانیل-D-آلانین تقلید میکند، بنابراین PBP به جای آن به حلقه حمله میکند؛ آسیل-آنزیم حاصل تنها بسیار آهسته هیدرولیز میشود و ترانسپپتیداز را به طور کووالانسی و پایدار غیرفعال میکند (Sauvage et al., 2008). با مسدود شدن اتصال عرضی، دیواره به تدریج ضعیف میشود؛ در سلولهای در حال رشد، فعالیت مداوم اتولیزین و استرس اسمزی منجر به لیز میشود که ویژگی باکتریکش این دسته را توضیح میدهد. همین حلقه واکنشپذیر نقطه حمله برای بتا-لاکتامازها است که قبل از رسیدن به PBP آن را هیدرولیز میکنند (Bush & Bradford, 2016; Fisher & Mobashery, 2016).
Clinical relevance
دانستن اینکه بتا-لاکتامها بر آنزیم دیواره سلولی که در سلولهای انسانی وجود ندارد، عمل میکنند، گزینشپذیری مطلوب مشخصه آنها را توضیح میدهد، و درک مکانیسم آسیلاسیون روشن میکند که چرا تغییرات ساختاری در سیستم حلقه، طیف و پایداری بتا-لاکتاماز را تغییر میدهد. این یک پیشزمینه مکانیسمی برای آموزش است و مبنایی برای دوزینگ یا تصمیمات درمانی فردی نیست.
History
مبنای ساختاری عمل بتا-لاکتام در سال 1965 زمانی روشن شد که تیپر و استرومینگر پیشنهاد کردند که پنیسیلین به عنوان آنالوگ آسیل-D-آلانیل-D-آلانین عمل میکند و شیمی حلقه را با بیوشیمی اتصال عرضی دیواره سلولی یکپارچه ساخت. کارهای ساختاری و آنزیمشناسی بعدی بر روی پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین این مدل را تأیید و گسترش داد (Sauvage et al., 2008).
Key figures
- Donald Tipper
- Jack Strominger
- Eric Sauvage
Related topics
Seminal works
- tipper-strominger-1965
- sauvage-2008
Frequently asked questions
- حلقه بتا-لاکتام چیست؟
- این یک آمید حلقوی چهار عضوی تحت کشش (یک نیتروژن و سه کربن) است که به بقیه مولکول متصل شده است؛ کشش حلقه آن باعث میشود پیوند آمیدی به اندازه کافی واکنشپذیر باشد تا ترانسپپتیداز باکتریایی را آسیله کند.
- چرا بتا-لاکتامها نسبتاً برای باکتریها انتخابی هستند؟
- هدف آنها، ترانسپپتیداز پروتئین متصلشونده به پنیسیلین که پپتیدوگلیکان را متصل میکند، بخشی از سنتز دیواره سلولی باکتریایی است و هیچ همتایی در سلولهای انسانی که فاقد پپتیدوگلیکان هستند، ندارد.