آنتی‌بیوتیک‌های مهارکننده سنتز پروتئین

آنتی‌بیوتیک‌های مهارکننده سنتز پروتئین، عوامل ضد باکتریایی هستند که با اتصال به ریبوزوم باکتریایی و مسدود کردن یک یا چند مرحله از ترجمه — فرآیندی که طی آن RNA پیام‌رسان به پروتئین خوانده می‌شود — عمل می‌کنند. از آنجا که ریبوزوم 70S باکتریایی از نظر ساختاری با ریبوزوم 80S یوکاریوتی متفاوت است، این داروها می‌توانند رشد باکتری را سرکوب کنند، در حالی که سنتز پروتئین خود میزبان را، با درجات متفاوتی، حفظ می‌کنند.

Definition

آنتی‌بیوتیک‌های مهارکننده سنتز پروتئین داروهایی هستند که به ریبوزوم باکتریایی (زیرواحد 30S یا 50S، یا رابط بین آنها) متصل می‌شوند و در شروع، انتخاب آمینواسیل-tRNA، تشکیل پیوند پپتیدی، یا ترانس‌لوکاسیون تداخل ایجاد می‌کنند و بدین ترتیب سنتز پروتئین باکتریایی را متوقف می‌سازند.

Scope

این بخش، دسته‌های اصلی دارویی را که بر روی ریبوزوم عمل می‌کنند: آمینوگلیکوزیدها، ماکرولیدها و لینکوزامیدها، تتراسایکلین‌ها و گلی‌سیل‌سایکلین‌ها، و اگزازولیدینون‌ها، به همراه مبنای ساختاری اتصال ریبوزومی و انتخابی بودن که ترجمه باکتریایی را از ترجمه میزبان متمایز می‌کند، معرفی می‌کند. این بخش این عوامل را به عنوان یک گروه مرجع فارماکولوژیک که بر اساس مکانیسم سازماندهی شده‌اند، و نه به عنوان راهنمای تجویز، بررسی می‌کند.

Sub-topics

• آمینوگلیکوزیدها
• ماکرولیدها و لینکوزامیدها
• اگزازولیدینون‌ها
• اتصال ریبوزومی و گزینش‌پذیری باکتریایی
• تتراسایکلین‌ها و گلی‌سیل‌سایکلین‌ها

Core questions

• هر دسته از آنتی‌بیوتیک‌های ریبوزومی کدام مرحله از ترجمه را مسدود می‌کند؟
• چه ویژگی‌های ساختاری ریبوزوم باکتریایی آن را به یک هدف دارویی انتخابی نسبت به ریبوزوم میزبان تبدیل می‌کند؟
• چرا برخی داروهای هدف‌گیرنده ریبوزوم باکتری‌کش هستند در حالی که برخی دیگر باکتری‌مهارکننده هستند؟
• باکتری‌ها چگونه به آنتی‌بیوتیک‌های هدف‌گیرنده ریبوزوم مقاومت پیدا می‌کنند؟

Key concepts

• ریبوزوم 70S باکتریایی (زیرواحدهای 30S و 50S)
• سمیت انتخابی
• عوامل متصل‌شونده به 30S (آمینوگلیکوزیدها، تتراسایکلین‌ها)
• عوامل متصل‌شونده به 50S (ماکرولیدها، لینکوزامیدها، اگزازولیدینون‌ها)
• مرکز پپتیدیل ترانسفراز
• عمل باکتری‌کش در مقابل باکتری‌مهارکننده
• تغییر جایگاه هدف و حفاظت ریبوزومی به عنوان مکانیسم‌های مقاومت

Mechanisms

ترجمه از طریق شروع، طویل‌سازی (رمزگشایی آمینواسیل-tRNA، تشکیل پیوند پپتیدی توسط مرکز پپتیدیل ترانسفراز، و ترانس‌لوکاسیون)، و خاتمه پیش می‌رود که همگی توسط دو زیرواحد ریبوزومی انجام می‌شوند. آنتی‌بیوتیک‌های هدف‌گیرنده ریبوزوم این مراحل را در جایگاه‌های متمایز قطع می‌کنند: عواملی که به زیرواحد کوچک (30S) متصل می‌شوند، در دقت رمزگشایی یا اتصال آمینواسیل-tRNA تداخل ایجاد می‌کنند، در حالی که عواملی که به زیرواحد بزرگ (50S) متصل می‌شوند، مرکز پپتیدیل ترانسفراز یا تونل خروج پپتید تازه سنتز شده را مسدود می‌کنند. ساختارهای با وضوح بالا از زیرواحدهای 30S و 50S، و از زیرواحدها در کمپلکس با آنتی‌بیوتیک‌ها، نشان دادند که این داروها در کجا قرار می‌گیرند و چگونه عملکرد را مختل می‌کنند، و توضیح ساختاری را ارائه دادند که زیربنای مکانیسم‌های این دسته است.

Clinical relevance

آنتی‌بیوتیک‌های هدف‌گیرنده ریبوزوم بخش بزرگی از زرادخانه ضد باکتریایی را تشکیل می‌دهند، و درک مکانیسم مشترک آنها روشن می‌کند که چرا این دسته‌ها در طیف اثر، در رفتار باکتری‌کش در مقابل باکتری‌مهارکننده، و در عوارض جانبی و الگوهای مقاومت مشخص با یکدیگر تفاوت دارند. این مدخل مبنای فارماکولوژیک این دسته را برای مرجع و آموزش توصیف می‌کند؛ این یک راهنما برای انتخاب یا دوزبندی آنتی‌بیوتیک‌ها برای بیماران منفرد نیست.

Evidence & guidelines

مبنای مکانیکی این حوزه بر مطالعات بیوشیمیایی تعامل آنتی‌بیوتیک-ریبوزوم و بر ساختارهای بلوری با وضوح اتمی ریبوزوم باکتریایی و کمپلکس‌های آن با آنتی‌بیوتیک‌ها استوار است. مراجع استاندارد فارماکولوژی، فارماکولوژی در سطح دسته را گردآوری می‌کنند، در حالی که مطالعات ساختاری، اختصاص جایگاه‌های اتصال را تثبیت می‌کنند.

History

استرپتومایسین، اولین آنتی‌بیوتیک هدف‌گیرنده ریبوزوم با کاربرد بالینی، در دهه 1940 ظهور کرد، و دسته‌های متوالی (تتراسایکلین‌ها، ماکرولیدها، لینکوزامیدها) طی دو دهه بعدی به دنبال آن آمدند. برای بخش عمده‌ای از آن دوره، جایگاه‌های اتصال به طور غیرمستقیم از مطالعات بیوشیمیایی و ژنتیکی استنباط می‌شدند. تعیین ساختارهای با وضوح اتمی زیرواحدهای ریبوزومی 30S و 50S در حدود سال 2000، و متعاقباً کمپلکس‌های متصل به آنتی‌بیوتیک، با نشان دادن دقیق محل اتصال هر دسته، این حوزه را متحول کرد، کاری که با جایزه نوبل شیمی در سال 2009 به رسمیت شناخته شد.

Key figures

• Venkatraman Ramakrishnan
• Thomas A. Steitz
• Ada E. Yonath
• Harry F. Noller

Seminal works

• ban-2000
• wimberly-2000
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

چگونه یک آنتی‌بیوتیک می‌تواند سنتز پروتئین باکتریایی را بدون مسدود کردن سنتز پروتئین خود بیمار مهار کند؟

ریبوزوم‌های باکتریایی (70S، متشکل از زیرواحدهای 30S و 50S) از نظر ساختاری با ریبوزوم سیتوپلاسمی انسان (80S) متفاوت هستند، بنابراین این داروها به جایگاه‌هایی متصل می‌شوند که در ریبوزوم باکتریایی وجود دارند اما در ریبوزوم میزبان وجود ندارند، یا بسیار کمتر به آن متصل می‌شوند. این انتخابی بودن نسبی است تا مطلق، که یکی از دلایلی است که برخی از این داروها سمیت‌های مشخصی دارند.

آیا همه آنتی‌بیوتیک‌های هدف‌گیرنده ریبوزوم باکتری‌کش هستند؟

خیر. بسیاری از آنها باکتری‌مهارکننده هستند (رشد را متوقف می‌کنند)، در حالی که برخی دسته‌ها، به ویژه آمینوگلیکوزیدها، معمولاً باکتری‌کش هستند. این تمایز نشان‌دهنده چگونگی تأثیر رویداد اتصال بر ریبوزوم و سلول است، و یکی از ویژگی‌هایی است که دسته‌ها را از هم جدا می‌کند.