مقاومت و مهارکننده‌های بتالاکتاماز

بتالاکتامازها آنزیم‌های باکتریایی هستند که حلقه بتالاکتام را قبل از رسیدن به هدف خود هیدرولیز می‌کنند و مهم‌ترین مکانیسم مقاومت در برابر این دسته از آنتی‌بیوتیک‌ها محسوب می‌شوند. مهارکننده‌های بتالاکتاماز مولکول‌های همراهی هستند که با اتصال به این آنزیم‌ها، آن‌ها را غیرفعال کرده و فعالیت بتالاکتام همراه را بازیابی می‌کنند.

Definition

بتالاکتامازها آنزیم‌هایی هستند که هیدرولیز حلقه بتالاکتام را کاتالیز می‌کنند و آنتی‌بیوتیک را غیرفعال می‌سازند؛ مهارکننده‌های بتالاکتاماز ترکیباتی هستند که به این آنزیم‌ها متصل می‌شوند (به صورت کووالانسی یا غیرکووالانسی) تا از بتالاکتام همراه محافظت کنند.

Scope

این موضوع به مکانیسم و طبقه‌بندی بتالاکتامازها، گسترش آنزیم‌های بتالاکتاماز وسیع‌الطیف و هیدرولیزکننده کارباپنم، شیمی و منطق مهارکننده‌های بتالاکتاماز، و نقش عناصر ژنتیکی متحرک در انتشار مقاومت می‌پردازد. این یک مرور کلی مرجع است و هیچ راهنمایی برای تجویز ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• بتالاکتامازها چگونه آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام را غیرفعال می‌کنند؟
• بتالاکتامازها چگونه طبقه‌بندی می‌شوند و ESBLها و کارباپنمازها چه هستند؟
• مهارکننده‌های بتالاکتاماز چگونه فعالیت را بازیابی می‌کنند و چرا با یک بتالاکتام همراه می‌شوند؟

Key concepts

• هیدرولیز حلقه بتالاکتام
• کلاس‌های مولکولی آمبلر (A, B, C, D)
• بتالاکتامازهای سرین در مقابل متالو-بتالاکتامازها
• بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف (ESBLs)
• کارباپنمازها
• مهارکننده‌های بتالاکتاماز
• مهار خودکشی (مبتنی بر مکانیسم)
• عناصر ژنتیکی متحرک و انتقال ژن

Mechanisms

اکثر بتالاکتامازها سرین هیدرولازهایی هستند که مانند پروتئین‌های متصل‌شونده به پنی‌سیلین، یک آسیل-آنزیم با بتالاکتام تشکیل می‌دهند — اما سپس آن را به سرعت هیدرولیز کرده، آنزیم فعال را بازسازی و دارو را تخریب می‌کنند؛ در مقابل، متالو-بتالاکتامازها از یون‌های روی برای هیدرولیز حلقه استفاده می‌کنند (Bush & Bradford, 2016). این آنزیم‌ها بر اساس طبقه‌بندی مولکولی آمبلر به کلاس‌های سرین A، C و D و کلاس متالو B گروه‌بندی می‌شوند، طرحی که دامنه سوبسترای آن‌ها و حساسیت به مهارکننده را سازماندهی می‌کند. بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف هیدرولیز را به بسیاری از سفالوسپورین‌ها گسترش می‌دهند و کارباپنمازها آن را به کارباپنم‌ها تعمیم می‌دهند (Fisher & Mobashery, 2016). مهارکننده‌های کلاسیک بتالاکتاماز مانند کلاوولانیک اسید به عنوان مهارکننده‌های مبتنی بر مکانیسم ('خودکشی') عمل می‌کنند که آنزیم‌های سرین حساس را به صورت کووالانسی به دام می‌اندازند، در حالی که مهارکننده‌های جدیدتر دیازابیسیکلوکتان و بورونات کلاس‌های آنزیمی اضافی را پوشش می‌دهند؛ از آنجایی که مهارکننده‌ها معمولاً خودشان فعالیت ضدباکتریایی مفیدی ندارند، با یک بتالاکتام همراه فرموله می‌شوند (Drawz & Bonomo, 2010). توزیع گسترده این آنزیم‌ها منعکس‌کننده حمل ژن‌های آن‌ها بر روی پلاسمیدها، ترانسپوزون‌ها و اینتگرون‌ها است که بین باکتری‌ها حرکت می‌کنند (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

بتالاکتامازها بخش عمده‌ای از کاهش فعالیت بتالاکتام‌ها را در طول زمان توضیح می‌دهند و ترکیبات مهارکننده یک استراتژی اصلی برای حفظ این داروها هستند؛ این موضوع برای آموزش مقاومت ضد میکروبی و مدیریت آن اساسی است. این مدخل مکانیسم‌ها و دسته‌های دارویی را برای جهت‌گیری آموزشی توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های دوزینگ یا درمان نیست.

Epidemiology

مقاومت ناشی از بتالاکتاماز یک مشکل جهانی است: بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف در انتروباکترال‌ها گسترده هستند و کارباپنمازها (آنزیم‌های سرین مانند KPC و متالو-آنزیم‌ها مانند NDM) در سطح بین‌المللی منتشر شده‌اند. گسترش آن‌ها توسط عناصر ژنتیکی متحرک که ژن‌های مقاومت را در داخل و بین گونه‌ها منتقل می‌کنند، تسریع می‌شود (Partridge et al., 2018; Bush & Bradford, 2016).

Evidence & guidelines

تشخیص و گزارش بتالاکتامازها بر آزمایش‌های فنوتیپی و مولکولی استاندارد و نقاط برش از نهادهایی مانند EUCAST و CLSI متکی است، در حالی که نظارت بر مقاومت، چارچوب‌های مدیریت را اطلاع‌رسانی می‌کند؛ این مرور کلی به جای هر دستورالعمل خاصی، آنزیم‌شناسی و استراتژی مهارکننده زیربنایی را خلاصه می‌کند.

History

این پدیده قبل از استفاده گسترده از پنی‌سیلین وجود داشته است: آبراهام و چین (1940) یک آنزیم باکتریایی را گزارش کردند که قادر به تخریب پنی‌سیلین بود، اولین توصیف از آنچه بعدها به عنوان بتالاکتاماز شناخته شد. موج‌های متوالی از آنزیم‌ها — پنی‌سیلیناز استافیلوکوکی، آنزیم‌های وسیع‌الطیف با واسطه پلاسمید، بتالاکتامازهای وسیع‌الطیف و کارباپنمازها — پس از هر بتالاکتام جدید ظاهر شدند و مهارکننده‌های بتالاکتاماز از دهه 1970 به بعد برای مقابله با آن‌ها توسعه یافتند (Drawz & Bonomo, 2010; Bush & Bradford, 2016).

Key figures

• Edward Abraham
• Ernst Chain
• Karen Bush
• Robert Bonomo

Seminal works

• abraham-chain-1940
• drawz-bonomo-2010
• bush-bradford-2016

Frequently asked questions

بتالاکتاماز چه کاری انجام می‌دهد؟

این یک آنزیم باکتریایی است که حلقه بتالاکتام آنتی‌بیوتیک را هیدرولیز (باز می‌کند) و دارو را قبل از اینکه بتواند هدف ترانس‌پپتیداز دیواره سلولی را غیرفعال کند، غیرفعال می‌سازد.

چرا مهارکننده‌های بتالاکتاماز همراه با یک بتالاکتام تجویز می‌شوند؟

اکثر مهارکننده‌ها خودشان فعالیت ضدباکتریایی کمی دارند؛ آن‌ها به بتالاکتاماز متصل شده و آن را غیرفعال می‌کنند تا بتالاکتام همراه بتواند به هدف خود برسد، به همین دلیل است که آن‌ها به جای استفاده تنها، به صورت ترکیبی فرموله می‌شوند.