مهارکنندههای سنتز دیواره سلولی و بتالاکتامها
مهارکنندههای سنتز دیواره سلولی و بتالاکتامها عوامل ضدباکتریایی هستند که با تداخل در مونتاژ دیواره سلولی پپتیدوگلیکان، باکتریها را از بین میبرند یا فعالیت آنها را متوقف میکنند. بتالاکتامها — پنیسیلینها، سفالوسپورینها، کارباپنمها و مونوباکتامها — دارای یک حلقه بتالاکتام چهار عضوی هستند که پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین (مسئول اتصال عرضی پپتیدوگلیکان) را آسیله میکنند و گستردهترین دسته آنتیبیوتیکی مورد استفاده در پزشکی بالینی را تشکیل میدهند.
Definition
مهارکنندههای سنتز دیواره سلولی داروهای ضدباکتریایی هستند که یک یا چند مرحله از بیوسنتز پپتیدوگلیکان باکتریایی را مسدود میکنند؛ بتالاکتامها زیرگروه غالب هستند که از نظر شیمیایی با یک حلقه بتالاکتام واکنشپذیر تعریف میشوند که به طور کووالانسی دامنههای ترانسپپتیداز پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین را غیرفعال میکند.
Scope
این بخش خواننده را با شیمی و فارماکولوژی آنتیباکتریالهای فعال بر دیواره سلولی آشنا میکند: حلقه بتالاکتام و مکانیسم آن، زیردستههای اصلی بتالاکتام (پنیسیلینها، سفالوسپورینها، کارباپنمها، مونوباکتامها)، آنزیمهای بتالاکتاماز که آنها را هیدرولیز میکنند، و مهارکنندههایی که برای بازگرداندن فعالیت آنها توسعه یافتهاند. این یک مرور کلی مرجع در شیمیدرمانی ضدمیکروبی است و راهنمایی برای تجویز یا دوز ارائه نمیدهد.
Sub-topics
Core questions
- حلقه بتالاکتام چگونه پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین را غیرفعال میکند تا اتصال عرضی دیواره سلولی را مختل کند؟
- چه چیزی پنیسیلینها، سفالوسپورینها، کارباپنمها و مونوباکتامها را از نظر ساختار و طیف متمایز میکند؟
- باکتریها چگونه در برابر بتالاکتامها مقاومت میکنند و مهارکنندههای بتالاکتاماز چگونه با این مقاومت مقابله میکنند؟
Key concepts
- حلقه بتالاکتام
- بیوسنتز پپتیدوگلیکان
- پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین (PBPs)
- ترانسپپتیداسیون و اتصال عرضی
- عمل باکتریکش
- هیدرولیز بتالاکتاماز
- مهارکنندههای بتالاکتاماز
- کشتن وابسته به زمان
Mechanisms
بتالاکتامها به عنوان آنالوگهای ساختاری D-آلانیل-D-آلانین انتهایی پیشساز پپتیدوگلیکان عمل میکنند. حلقه بتالاکتام تحت فشار، سرین جایگاه فعال پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین (PBPs)، یعنی ترانسپپتیدازهایی که رشتههای گلیکان مجاور را به هم متصل میکنند، را آسیله میکند و آنزیمها را به طور کووالانسی غیرفعال میسازد (Sauvage et al., 2008). از دست دادن اتصال عرضی، دیواره سلولی را تضعیف میکند و در باکتریهای در حال تقسیم فعال، منجر به لیز میشود. مقاومت عمدتاً از طریق آنزیمهای بتالاکتاماز که حلقه را قبل از رسیدن به هدفش هیدرولیز میکنند، از طریق PBPs تغییریافته یا اکتسابی با تمایل پایین، و از طریق کاهش نفوذپذیری یا خروج فعال (efflux) ایجاد میشود (Fisher & Mobashery, 2016; Bush & Bradford, 2016). کشف اینکه باکتریها آنزیمی تخریبکننده پنیسیلین تولید میکنند (Abraham & Chain, 1940) مشکل مقاومت را که اکنون کل این دسته را شکل میدهد، پیشبینی کرد.
Clinical relevance
بتالاکتامها در درمان بسیاری از عفونتهای باکتریایی نقش محوری دارند و نقطه مرجعی برای آموزش فارماکولوژی، فارماکودینامیک و مقاومت ضدمیکروبی هستند. درک مکانیسم آنها هم کاربرد گسترده آنها و هم الگوهای مقاومتی که آنها را محدود میکنند، توضیح میدهد. این مدخل کلاسهای دارویی و مکانیسمها را برای جهتگیری آموزشی توصیف میکند و منبعی برای دوزبندی یا توصیههای درمانی فردی نیست.
Epidemiology
مقاومت به بتالاکتامها از جمله مهمترین مشکلات در درمان ضدمیکروبی در سراسر جهان است که توسط گسترش بتالاکتامازها (از جمله آنزیمهای با طیف گسترده و هیدرولیزکننده کارباپنم) و PBPs با تمایل پایین مانند PBP2a در استافیلوکوک اورئوس مقاوم به متیسیلین (MRSA) هدایت میشود (Fisher & Mobashery, 2016). تحرک ژنهای مقاومت بر روی پلاسمیدها و سایر عناصر ژنتیکی، انتشار جهانی آنها را تسریع کرده است.
Evidence & guidelines
استفاده از بتالاکتامها بر اساس حساسیت، در آزمایشهای استاندارد آزمایشگاهی و نقاط برش (breakpoints) که توسط نهادهایی مانند EUCAST و CLSI نگهداری میشوند، لنگر انداخته است، و نظارت بر اپیدمیولوژی بتالاکتامازها، چارچوبهای درمانی تجربی را شکل میدهد. این مرور کلی، شواهد مکانیکی و طبقهبندی را خلاصه میکند و هیچ دستورالعمل بالینی خاصی را بازتولید نمیکند.
History
این دسته با مشاهده پنیسیلین توسط الکساندر فلمینگ و توسعه آن توسط گروه آکسفورد در دهه 1940 آغاز شد. تقریباً بلافاصله، آبراهام و چین (1940) یک آنزیم باکتریایی قادر به تخریب پنیسیلین را گزارش کردند که مقاومت با واسطه بتالاکتاماز را پیشبینی میکرد. دهههای بعدی پنیسیلینهای نیمهسنتتیک، نسلهای متوالی سفالوسپورینها، کارباپنمها و مونوباکتام آزترئونام، همراه با مهارکنندههای بتالاکتاماز را به ارمغان آورد که برای محافظت از عوامل قدیمیتر توسعه یافته بودند (Bush & Bradford, 2016).
Key figures
- Ernst Chain
- Edward Abraham
- Karen Bush
- Shahriar Mobashery
Related topics
Seminal works
- abraham-chain-1940
- sauvage-2008
- bush-bradford-2016
Frequently asked questions
- چرا بتالاکتامها مهارکنندههای سنتز دیواره سلولی نامیده میشوند؟
- آنها مرحله اتصال عرضی مونتاژ پپتیدوگلیکان باکتریایی را با غیرفعال کردن پروتئینهای متصلشونده به پنیسیلین مسدود میکنند، بنابراین دیواره سلولی نمیتواند به درستی تکمیل شود؛ آنها بر روی دیوارهای که قبلاً ساخته شده است، عمل نمیکنند.
- زیردستههای اصلی بتالاکتام کدامند؟
- پنیسیلینها، سفالوسپورینها، کارباپنمها و مونوباکتامها، که همگی دارای حلقه بتالاکتام هستند اما در سیستمهای حلقوی جوشخورده، طیف و پایداری در برابر بتالاکتامازها متفاوتند.