مقاومت ضد قارچی و ضد ویروسی
مقاومت ضد قارچی و ضد ویروسی به معنای از دست دادن حساسیت قارچها و ویروسها به داروهایی است که برای درمان آنها استفاده میشود. این پدیده، وجه غیرباکتریایی مقاومت ضد میکروبی است: با استفاده گستردهتر از عوامل ضد قارچی و ضد ویروسی در پزشکی و، برای برخی ترکیبات، در کشاورزی، جمعیتهای قارچی و ویروسی مکانیسمهایی را تکامل میدهند که فعالیت دارو را کاهش داده یا از بین میبرند و گزینههای درمانی محدود موجود برای بیماریهای قارچی مهاجم و عفونتهای ویروسی مزمن را محدودتر میکنند.
Definition
مقاومت ضد قارچی و ضد ویروسی به کاهش حساسیت ارگانیسمهای قارچی یا ویروسی به عوامل ضد قارچی یا ضد ویروسی اشاره دارد که از نظر ژنتیکی یا فنوتیپی تعیین شده است، به طوری که غلظتهای دارویی قابل دستیابی در میزبان دیگر به طور قابل اعتمادی پاتوژن را مهار نمیکنند.
Scope
این بخش خواننده را با مقاومت در دو دنیای میکروبی متمایز آشنا میکند که چارچوب مفهومی مشترکی با مقاومت باکتریایی دارند اما از نظر بیولوژیکی متفاوت هستند. این بخش مقاومت کاندیدا به آزولها و مکانیسمهای مولکولی مقاومت ضد قارچی را در بخش قارچی، و مقاومت به داروهای ضد ویروسی در آنفولانزا و HIV را در بخش ویروسی پوشش میدهد. این موضوع را به عنوان یک حوزه مرجع در مقاومت ضد میکروبی و میکروبیولوژی بررسی میکند، نه به عنوان راهنمایی برای انتخاب یا دوزبندی درمان.
Sub-topics
Core questions
- مقاومت ضد قارچی و ضد ویروسی چه شباهتها و تفاوتهایی با مقاومت ضد میکروبی باکتریایی دارد؟
- چه فشارهای انتخابی – بالینی و، برای قارچها، کشاورزی – باعث ظهور مقاومت میشوند؟
- چرا کلاسهای دارویی محدود و اهداف مولکولی مشترک، مقاومت را برای عفونتهای قارچی و ویروسی به ویژه مهم میکنند؟
Key concepts
- تغییر هدف دارو
- خروج دارو
- بیان بیش از حد هدف
- فشار انتخابی ناشی از مصرف ضد میکروبی
- مقاومت متقاطع در یک کلاس دارویی
- حداقل غلظت مهارکننده و نقاط برش بالینی
- آزمایش مقاومت ژنوتیپی برای ویروسها
- محدودیت زرادخانه ضد قارچی و ضد ویروسی
Mechanisms
مقاومت از طریق استراتژیهای کلی مشابه در سراسر قلمروهای میکروبی، اما از طریق زیستشناسی خاص هر قلمرو، ایجاد میشود. در قارچها، مسیرهای غالب شامل تغییر یا بیان بیش از حد هدف دارو (برای آزولها، آنزیم Erg11/Cyp51 بیوسنتز ارگوسترول) و افزایش خروج دارو از طریق ناقلهای غشایی است؛ مقاومت به اکینوکاندینها از جهش در ژنهای FKS که هدف گلوکان-سنتاز را کد میکنند، ناشی میشود (Fisher 2018; Perlin 2017). در ویروسها، تکثیر مستعد خطا، شبهگونههای متنوعی را تولید میکند و فشار دارو، واریانتهایی را انتخاب میکند که دارای جهشهای مقاومتی در آنزیم یا پروتئین هدف هستند – برای مثال تغییرات نورآمینیداز یا پلیمراز در آنفولانزا و تغییرات ترانسکریپتاز معکوس، پروتئاز یا اینتگراز در HIV (De Clercq 2016). از آنجایی که عوامل ضد قارچی و ضد ویروسی بر تعداد کمی از اهداف حفظشده عمل میکنند، مقاومت به یک عضو از یک کلاس اغلب مقاومت متقاطع به سایرین را ایجاد میکند.
Clinical relevance
مقاومت در قارچها و ویروسها اهمیت دارد زیرا گزینههای درمانی از ابتدا محدود هستند: تنها تعداد انگشتشماری از کلاسهای ضد قارچی وجود دارد و چندین عفونت ویروسی مزمن به درمان سرکوبکننده مادامالعمر وابسته هستند. هنگامی که مقاومت ظاهر میشود، ممکن است پزشکان با عوامل جایگزین سمیتر، کماثرتر یا بدون هیچ جایگزینی مواجه شوند. این بخش نحوه بروز و تشخیص چنین مقاومتی را توضیح میدهد؛ این مشکل را در سطح جمعیتی و مکانیکی توصیف میکند و منبعی برای توصیههای تشخیصی یا درمانی برای بیماران منفرد نیست.
Epidemiology
عفونتهای قارچی مهاجم مانند کاندیدمی دارای مرگ و میر بالایی هستند و افزایش گونههای مقاوم به آزول و گونههای مقاوم ذاتی، اپیدمیولوژی آنها را تغییر داده است (Kullberg 2015; Perlin 2017). مقاومت ضد قارچی به طور فزایندهای به عنوان یک مشکل «یک سلامت» (One Health) شناخته میشود، با قرار گرفتن در معرض آزولهای محیطی در کشاورزی که در آسپرژیلوس مقاوم نقش دارد (Fisher 2018). در بخش ویروسی، مقاومت دارویی منتقل شده و اکتسابی، پاسخ جهانی به HIV و نظارت بر داروهای ضد ویروسی آنفولانزا را شکل میدهد (De Clercq 2016).
History
شیمیدرمانی ضد ویروسی و ضد قارچی دیرتر از درمان ضد باکتریایی به بلوغ رسید و مقاومت بلافاصله پس از ورود هر کلاس جدید به استفاده گسترده مستند شد. گسترش داروهای ضد قارچ تریازول از دهه 1990، معرفی اکینوکاندینها در دهه 2000، و موجهای متوالی داروهای ضد ویروسی در نیم قرن گذشته، هر یک فنوتیپهای مقاومتی خاص خود را به همراه داشتند و باعث تثبیت مقاومت ضد قارچی و ضد ویروسی به عنوان اجزای شناخته شده دستور کار گستردهتر مقاومت ضد میکروبی شدند (De Clercq 2016; Fisher 2018).
Debates
- مصرف آزولهای کشاورزی چقدر بر مقاومت ضد قارچی بالینی تأثیر میگذارد؟
- قرار گرفتن در معرض قارچکشهای آزول کشاورزی در محیط زیست در ظهور قارچهای مقاوم به آزول که سپس انسان را آلوده میکنند، نقش دارد، اما تعیین کمیت این سهم در مقایسه با مصرف بالینی دارو همچنان یک سوال فعال است که در چارچوب دیدگاه «یک سلامت» (One Health) مطرح میشود.
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- مقاومت ضد قارچی و ضد ویروسی چه تفاوتی با مقاومت آنتیبیوتیکی دارد؟
- مفهوم یکسان است – از دست دادن حساسیت دارویی تحت فشار انتخابی – اما زیستشناسی متفاوت است. قارچها یوکاریوتهایی با اهداف دارویی خاص خود مانند سنتز ارگوسترول و گلوکان سنتاز هستند، در حالی که ویروسها به سلولهای میزبان وابسته هستند و به سرعت به عنوان شبهگونهها تکامل مییابند، بنابراین مکانیسمهای مقاومت و ابزارهای تشخیصی با آنچه برای باکتریها استفاده میشود، متفاوت است.
- چرا مقاومت غیرباکتریایی به ویژه جدی تلقی میشود؟
- از آنجایی که تعداد کلاسهای دارویی ضد قارچی و ضد ویروسی کم است و چندین بیماری نیاز به درمان طولانیمدت یا مادامالعمر دارند، از دست دادن حتی یک گزینه میتواند به طور قابل توجهی گزینههای موجود برای مدیریت بیماریهای قارچی مهاجم یا عفونتهای ویروسی مزمن را محدود کند.