مکانیسم‌های مقاومت ضد قارچی

مکانیسم‌های مقاومت ضد قارچی، راهبردهای مولکولی هستند که قارچ‌ها از طریق آن‌ها در برابر داروهایی که باید آن‌ها را مهار یا از بین ببرند، زنده می‌مانند. از آنجا که ذخیره داروهای ضد قارچی محدود است، از دست دادن هر یک از دسته‌های دارویی به دلیل مقاومت، پیامدهای بزرگی دارد و مجموعه‌ای تکرارشونده از مکانیسم‌ها — اهداف تغییر یافته، افزایش هدف، خروج دارو، و پاسخ‌های تطبیقی به استرس — در تمام دسته‌های دارویی تکرار می‌شود.

Definition

مقاومت ضد قارچی به معنای کاهش حساسیت یک قارچ به یک عامل ضد قارچی است که قبلاً به آن حساس بوده یا انتظار می‌رفت حساس باشد؛ مکانیسم‌ها تغییرات مولکولی و فیزیولوژیکی — تغییر هدف، بیان بیش از حد هدف، خروج دارو، میانبر مسیر، و پاسخ‌های تطبیقی به استرس — هستند که این کاهش حساسیت را ایجاد می‌کنند.

Scope

این مدخل به دسته‌های اصلی مقاومت ضد قارچی می‌پردازد: تغییر هدف دارو، بیان بیش از حد هدف، خروج فعال، مسیرهای میانبر و پاسخ به استرس، و تحمل مرتبط با بیوفیلم، همراه با تمایز بین مقاومت ذاتی و اکتسابی. این یک توصیف مرجع از نحوه عملکرد مقاومت است، نه راهنمایی بالینی.

Core questions

• تفاوت بین مقاومت ذاتی و اکتسابی چیست؟
• چگونه یک جهش هدف واحد، اتصال دارو را در یک دسته کاهش می‌دهد؟
• چرا پمپ‌های خروجی به ویژه برای آزول‌ها اهمیت دارند؟
• چگونه پاسخ‌های استرس و بیوفیلم‌ها تحمل را متمایز از مقاومت کلاسیک ایجاد می‌کنند؟

Key concepts

• مقاومت ذاتی در مقابل مقاومت اکتسابی
• تغییر هدف (جهش‌های ERG11/CYP51 و FKS)
• بیان بیش از حد هدف
• تنظیم افزایشی پمپ خروجی (ناقل‌های ABC و MFS)
• مسیرهای میانبر و جبرانی
• سیگنالینگ پاسخ به استرس Hsp90 و کلسینورین
• تحمل مرتبط با بیوفیلم
• مقاومت به چند دارو

Mechanisms

مقاومت از طریق مجموعه‌ای تکرارشونده از مکانیسم‌ها ایجاد می‌شود که توسط کاون و همکاران (2014) و غنوم و رایس (1999) در دسته‌های دارویی مختلف فهرست شده‌اند. تغییر هدف — جهش‌های نقطه‌ای در ERG11/CYP51 برای آزول‌ها یا در ژن‌های FKS برای اکینوکاندین‌ها — اتصال دارو را کاهش می‌دهد. بیان بیش از حد هدف، میزان آنزیمی را که دارو باید مهار کند، افزایش می‌دهد. تنظیم افزایشی ناقل‌های خروجی (پمپ‌های ATP-binding-cassette و major-facilitator-superfamily) آزول‌ها را قبل از عمل خارج می‌کند و یکی از دلایل اصلی مقاومت به آزول است. علاوه بر این‌ها، قارچ‌ها می‌توانند بیوسنتز استرول را بازسازی کنند تا مرحله مسدود شده را دور بزنند، و مدارهای پاسخ به استرس که حول شپرون Hsp90 و فسفاتاز کلسینورین متمرکز هستند، سلول را در برابر استرس دارویی محافظت می‌کنند و فنوتیپ‌های مقاومت را تثبیت می‌کنند. بیوفیلم‌ها تحمل اضافی و عمدتاً غیرژنتیکی ایجاد می‌کنند. مقاومت ممکن است ذاتی یک گونه باشد یا تحت فشار دارویی اکتسابی شود.

Clinical relevance

دانستن مکانیسم پشت یک فنوتیپ مقاوم، نحوه آزمایش و تفسیر حساسیت و چرایی دشوارتر بودن درمان برخی گونه‌ها را روشن می‌کند. ظهور ارگانیسم‌های مقاوم به چند دارو، این مکانیسم‌ها را به یک اولویت بهداشت عمومی تبدیل کرده است (پرلین و همکاران، 2017). این مدخل نحوه بروز و مطالعه مقاومت را توصیف می‌کند؛ این مبنایی برای انتخاب درمان در یک بیمار خاص نیست.

Epidemiology

مقاومت به طور نابرابر در بین گونه‌ها و دسته‌های دارویی توزیع شده است. مقاومت به آزول در Aspergillus fumigatus و گونه‌های Candida به طور فزاینده‌ای در سراسر جهان گزارش می‌شود، و ظهور Candida auris — که اغلب به چندین دسته ضد قارچی مقاوم است و قادر به انتقال مرتبط با مراقبت‌های بهداشتی است — نگرانی‌ها را در مورد مقاومت به چند دارو در قارچ‌ها افزایش داده است (جفری-اسمیت و همکاران، 2018).

History

با گسترش استفاده از داروهای ضد قارچی از دهه 1980 به بعد، مقاومت به نوبت هر دسته را دنبال کرد، و این حوزه از توصیف درمان‌های ناموفق به بررسی مبنای مولکولی آن تغییر یافت. سنتز بین‌دسته‌ای توسط غنوم و رایس (1999) و بررسی مکانیکی بعدی توسط کاون و همکاران (2014) این تغییر را نشان می‌دهد، و ظهور Candida auris مقاوم به چند دارو در حدود دهه 2010، مقاومت ضد قارچی را به عنوان یک تهدید جهانی نوظهور بازتعریف کرد.

Debates

چگونه باید مقاومت را از تحمل در قارچ‌ها متمایز کرد؟

مقاومت کلاسیک نشان‌دهنده افزایش پایدار در غلظت مهاری است، در حالی که تحمل به یک زیرجمعیت اجازه می‌دهد تا بالاتر از آن غلظت بدون تغییر واقعی MIC زنده بماند؛ جداسازی این دو و قضاوت در مورد وزن بالینی آن‌ها، یک سوال روش‌شناختی فعال است.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

تفاوت بین مقاومت ضد قارچی ذاتی و اکتسابی چیست؟

مقاومت ذاتی یک ویژگی طبیعی گونه است که آن را از ابتدا، صرف نظر از مواجهه قبلی، نسبت به دارو غیرحساس می‌کند. مقاومت اکتسابی در یک ارگانیسم که قبلاً حساس بوده، از طریق تغییر ژنتیکی انتخاب شده تحت فشار دارویی، ایجاد می‌شود.

چرا پمپ‌های خروجی در مقاومت به آزول‌ها اینقدر مهم هستند؟

پمپ‌های خروجی به طور فعال دارو را از سلول قارچی قبل از رسیدن به آنزیم هدف خود خارج می‌کنند. تنظیم افزایشی این ناقل‌های ABC و major-facilitator-superfamily غلظت داروی درون سلولی را کاهش می‌دهد و یکی از رایج‌ترین راه‌هایی است که قارچ‌ها به آزول‌ها مقاوم می‌شوند.