عوامل ضد قارچ و مقاومت
عوامل ضد قارچ داروهایی هستند که برای درمان عفونتهای ناشی از قارچها استفاده میشوند و مقاومت ضد قارچی به معنای از دست دادن فعالیت دارو است که زمانی رخ میدهد که قارچها مکانیسمهایی را برای غلبه بر این عوامل به دست میآورند یا بیان میکنند. این دو با هم یک حوزه فشرده اما بسیار مهم در میکروبیولوژی پزشکی را تشکیل میدهند، زیرا زیستشناسی یوکاریوتی که قارچها با میزبانهای انسانی خود به اشتراک میگذارند، اهداف دارویی انتخابی سمی نسبتاً کمی را باقی میگذارد.
Definition
عوامل ضد قارچ ترکیباتی هستند که به طور انتخابی قارچها را با هدف قرار دادن ساختارها یا مسیرهای خاص قارچ، عمدتاً ارگوسترول غشای قارچی یا بتا-گلوکان دیواره سلولی قارچی، مهار یا از بین میبرند؛ مقاومت ضد قارچی به معنای کاهش حساسیت یک قارچ به دارویی است که قبلاً یا انتظار میرفت به آن حساس باشد.
Scope
این حوزه خواننده را با دستههای اصلی داروهای ضد قارچ (آزولها، پلیانها، اکینوکاندینها و آنتیمتابولیتها)، اهداف مولکولی که آنها مورد بهرهبرداری قرار میدهند، مکانیسمهایی که قارچها از طریق آنها مقاوم میشوند، و ملاحظات فارماکوکینتیکی و سمیت که نحوه عملکرد داروها را شکل میدهند، آشنا میکند. این یک مرور کلی مرجع از نحوه درک و مطالعه عوامل و مقاومت است، نه راهنمایی بالینی برای تجویز.
Sub-topics
Core questions
- چه اهداف خاص قارچی به یک دارو اجازه میدهند تا به قارچ آسیب برساند در حالی که میزبان انسانی را در امان نگه میدارد؟
- قارچها با چه مکانیسمهای مولکولی در برابر هر دسته ضد قارچ مقاومت میکنند؟
- چرا زرادخانه ضد قارچ بسیار کوچکتر از زرادخانه ضد باکتری است؟
- فارماکوکینتیک و سمیت چگونه استفاده از داروهای ضد قارچ را محدود میکنند؟
Key concepts
- ارگوسترول به عنوان هدف مشترک آزولها و پلیانها
- بتا-(۱،۳)-گلوکان سنتاز به عنوان هدف اکینوکاندین
- سمیت انتخابی در یک پاتوژن یوکاریوتی
- فعالیت قارچکش در مقابل قارچمهارکننده
- تغییر هدف، بیان بیش از حد هدف، و پمپهای خروجی به عنوان مسیرهای مقاومت
- حداقل غلظت بازدارنده (MIC) و نقاط برش
- گونههای مقاوم به چند دارو در حال ظهور
Mechanisms
اکثر داروهای ضد قارچ مهم بالینی از یکی از دو ویژگی خاص قارچ بهره میبرند. آزولها و پلیانها هر دو بر ارگوسترول، استرول اصلی غشای قارچی، عمل میکنند: آزولها بیوسنتز آن را مهار میکنند (آنزیم لانوسترول ۱۴-آلفا-دمتیلاز، کدگذاری شده توسط ERG11/CYP51)، در حالی که پلیانها مانند آمفوتریسین B مستقیماً به ارگوسترول متصل شده و غشا را مختل میکنند. اکینوکاندینها به جای آن سنتز بتا-(۱،۳)-گلوکان را مهار میکنند و ساخت دیواره سلولی را مختل میسازند، در حالی که آنتیمتابولیت فلوسیتوزین در سنتز اسید نوکلئیک قارچی تداخل ایجاد میکند. مقاومت از طریق تغییر یا بیان بیش از حد هدف دارو، تنظیم افزایشی پمپهای خروجی که آزولها را دفع میکنند، و پاسخهای استرس تطبیقی ایجاد میشود؛ این مسیرها در دستههای دارویی توسط غنوم و رایس (۱۹۹۹) و کوون و همکاران (۲۰۱۴) بررسی شدهاند.
Clinical relevance
درک دستههای ضد قارچ و مقاومت، نحوه تشخیص، نظارت و مطالعه عفونتهای قارچی مهاجم و نحوه تفسیر آزمایش حساسیت را زیربنا قرار میدهد. محدودیت ذخیره ضد قارچ و گسترش ارگانیسمهای مقاوم، این حوزه را برای سلامت عمومی به طور فزایندهای مهم میسازد؛ مطالب اینجا نحوه درک عوامل و شکست آنها را توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای فردی در مورد تجویز یا دوز نیست.
Epidemiology
مقاومت ضد قارچی یک نگرانی جهانی رو به رشد است: آسپرژیلوس فومیگاتوس مقاوم به آزول و گونههای مقاوم به چند دارو مانند کاندیدا اوریس در مناطق مختلف گسترش یافتهاند و مقاومت اکنون مدیریت کاندیدیازیس و آسپرژیلوزیس مهاجم را پیچیده میکند (پرلین و همکاران، ۲۰۱۷). تعداد محدود دستههای دارویی تأثیر مقاومت در هر یک از آنها را تشدید میکند.
History
درمان ضد قارچ در اواسط قرن بیستم با آمفوتریسین B و فلوسیتوزین آغاز شد، با معرفی تریازولها در دهههای ۱۹۸۰ و ۱۹۹۰ به طور قابل توجهی گسترش یافت و اکینوکاندینها در حدود آغاز قرن به دست آمدند. با گسترش استفاده، مقاومت نیز به دنبال آن آمد، و سنتز مکانیسمها در بین دستهها توسط غنوم و رایس (۱۹۹۹) نشاندهنده بلوغ فارماکولوژی ضد قارچ به عنوان یک حوزه منسجم بود.
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- چرا در مقایسه با آنتیبیوتیکها، دستههای داروهای ضد قارچ بسیار کم هستند؟
- قارچها یوکاریوت هستند و بسیاری از زیستشناسی سلولی خود را با سلولهای انسانی به اشتراک میگذارند، بنابراین ساختارها یا مسیرهای نسبتاً کمی وجود دارد که یک دارو بتواند در قارچ به آنها حمله کند بدون اینکه به میزبان نیز آسیب برساند. این امر میدان را به تعداد انگشتشماری از اهداف انتخابی سمی، عمدتاً استرول غشای قارچی ارگوسترول و پلیمر دیواره سلولی بتا-گلوکان، محدود میکند.
- تفاوت بین یک عامل ضد قارچ و مقاومت ضد قارچی چیست؟
- یک عامل ضد قارچ دارویی است که قارچها را مهار یا از بین میبرد؛ مقاومت ضد قارچی به معنای کاهش حساسیت یک قارچ به چنین دارویی است که زمانی ایجاد میشود که ارگانیسم مکانیسمهایی را برای کاهش اثر دارو به دست میآورد یا بیان میکند.