مقاومت ضدویروسی در آنفولانزا و HIV

مقاومت ضدویروسی در آنفولانزا و HIV به معنای از دست دادن حساسیت این ویروس‌ها به داروهایی است که آن‌ها را هدف قرار می‌دهند. هر دو ویروس به سرعت و با دقت پایین تکثیر می‌شوند و جمعیت‌های متنوعی را تولید می‌کنند که از میان آن‌ها، فشار دارویی، گونه‌های مقاوم را انتخاب می‌کند. در آنفولانزا، این مقاومت شامل جهش‌هایی در اهداف نورآمینیداز یا پلیمراز است و در HIV، جهش‌هایی در ترانس‌کریپتاز معکوس، پروتئاز و اینتگراز رخ می‌دهد. این دو ویروس، دو مثال کلاسیک آموزشی در زمینه مقاومت ضدویروسی هستند.

Definition

مقاومت ضدویروسی در آنفولانزا و HIV به کاهش‌های رمزگذاری شده ژنتیکی در حساسیت ویروسی به داروهای ضدویروسی یا ضدرتروویروسی اشاره دارد که به عنوان جهش‌های مقاومتی در پروتئین هدف دارو تحت فشار دارویی انتخاب می‌شوند.

Scope

این موضوع از آنفولانزا و HIV برای نشان دادن چگونگی بروز، شناسایی و مدیریت مفهومی مقاومت ضدویروسی در سطح جمعیت استفاده می‌کند. این شامل اهداف کلاس‌های اصلی دارویی، جهش‌هایی که مقاومت ایجاد می‌کنند و تمایز بین مقاومت منتقل شده و اکتسابی است. این یک مرجع میکروبیولوژی و مقاومت ضدمیکروبی است، نه راهنمایی برای انتخاب درمان ضدویروسی.

Core questions

• چرا تکثیر مستعد خطا و اندازه‌های بزرگ جمعیت، آنفولانزا و HIV را مستعد مقاومت می‌کند؟
• کدام اهداف دارویی و جهش‌ها زیربنای مقاومت در هر ویروس هستند؟
• تفاوت بین مقاومت دارویی منتقل شده (اولیه) و اکتسابی (ثانویه) چیست؟

Key concepts

• شبه‌گونه‌های ویروسی و جهش تحت انتخاب
• مقاومت به مهارکننده نورآمینیداز (مثلاً H275Y)
• مقاومت به آدامانتان (کانال یونی M2)
• مقاومت به مهارکننده‌های ترانس‌کریپتاز معکوس، پروتئاز و اینتگراز
• مقاومت دارویی منتقل شده در مقابل اکتسابی
• آزمایش مقاومت ژنوتیپی
• درمان ترکیبی و مانع ژنتیکی مقاومت
• پایبندی به درمان و انتخاب مقاومت

Mechanisms

آنفولانزا و HIV هر دو با دقت پایین تکثیر می‌شوند و تعداد زیادی از فرزندان را تولید می‌کنند، بنابراین گونه‌های از پیش موجود و تازه پدید آمده فراوان هستند؛ سپس داروهای ضدویروسی آن‌هایی را که جهش‌های مقاومتی دارند، انتخاب می‌کنند. در آنفولانزا، مقاومت به مهارکننده‌های نورآمینیداز از جایگزینی‌های نورآمینیداز مانند H275Y در زیرگروه N1 ناشی می‌شود، در حالی که آدامانتان‌های قدیمی‌تر با مقاومت گسترده کانال یونی M2 محدود می‌شوند (Moscona 2005; De Clercq 2016). در HIV، جهش‌های مقاومتی در اهداف ترانس‌کریپتاز معکوس، پروتئاز و اینتگراز کلاس‌های دارویی مربوطه انباشته می‌شوند؛ درمان ترکیبی ضدرتروویروسی با نیاز به چندین جهش همزمان، مانع ژنتیکی مقاومت را افزایش می‌دهد، به همین دلیل رژیم‌های چند دارویی و پایبندی خوب به درمان برای سرکوب پایدار مرکزی هستند (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

مقاومت، نحوه ذخیره‌سازی داروهای ضدویروسی آنفولانزا و نحوه طراحی و نظارت بر رژیم‌های ضدرتروویروسی در سطح جمعیت را شکل می‌دهد، از جمله نقش آزمایش مقاومت در نظارت (De Clercq 2016; Arts 2012). این مدخل اصول و مکانیسم‌ها را برای مرجع و آموزش توضیح می‌دهد؛ توصیه‌هایی برای انتخاب رژیم، دوز یا درمان فردی ارائه نمی‌دهد، که به دستورالعمل‌های بالینی فعلی و آزمایش مقاومت بستگی دارد.

Epidemiology

مقاومت ضدویروسی آنفولانزا در امواج ظاهر شده است، از جمله فصلی از مقاومت گسترده به اوزلتامیویر در H1N1 فصلی قبل از سال 2009، که منجر به نظارت جهانی مداوم بر حساسیت به مهارکننده‌های نورآمینیداز شد (Moscona 2005; De Clercq 2016). در HIV، مقاومت دارویی منتقل شده و اکتسابی در سراسر جهان نظارت می‌شود زیرا بر پایداری درمان ضدرتروویروسی خط اول و انتخاب رژیم‌های سطح جمعیت تأثیر می‌گذارد (Arts 2012).

History

مقاومت برای هر کلاس ضدویروسی متوالی با ورود به بازار شناسایی شد - آدامانتان‌ها، سپس مهارکننده‌های نورآمینیداز در آنفولانزا، و مهارکننده‌های ترانس‌کریپتاز معکوس، پروتئاز و اینتگراز در HIV. تغییر از درمان تک عاملی به درمان ترکیبی ضدرتروویروسی در دهه 1990 تا حد زیادی به دلیل نیاز به افزایش مانع ژنتیکی در برابر مقاومت دارویی HIV بود (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

چرا آنفولانزا و HIV به ویژه مستعد مقاومت ضدویروسی هستند؟

هر دو ویروس به سرعت تکثیر می‌شوند و ژنوم خود را با خطاهای زیادی کپی می‌کنند و جمعیت‌های بزرگ و از نظر ژنتیکی متنوعی را تولید می‌کنند. هنگامی که یک داروی ضدویروسی وجود دارد، گونه‌هایی که به طور تصادفی جهش‌های مقاومتی را حمل می‌کنند، انتخاب می‌شوند و می‌توانند غالب شوند.

چرا HIV با ترکیبی از داروها درمان می‌شود؟

درمان ترکیبی ضدرتروویروسی چندین پروتئین ویروسی را به طور همزمان هدف قرار می‌دهد، بنابراین ویروس برای فرار به چندین جهش همزمان نیاز دارد. این مانع ژنتیکی بالاتر، همراه با پایبندی خوب به درمان، سرکوب پایدار ویروسی را ممکن می‌سازد؛ انتخاب‌های رژیم خاص موضوع دستورالعمل‌های بالینی است، نه این مدخل مرجع.