مقاومت و گریز ویروسی از داروهای ضدویروسی

ویروس‌ها به سرعت تکثیر می‌شوند و به ویژه ویروس‌های RNA اغلب جهش می‌یابند، بنابراین دارویی که بیشتر جمعیت ویروسی را سرکوب می‌کند، می‌تواند باعث انتخاب و بقای گونه‌های نادری شود که در برابر آن مقاوم هستند. مقاومت ضدویروسی نتیجه این انتخاب است: تغییرات ژنتیکی در پروتئین ویروسی هدف که اتصال یا اثر دارو را کاهش می‌دهد و به ویروس اجازه می‌دهد از درمان بگریزد.

Definition

مقاومت ضدویروسی کاهش ارثی در حساسیت یک ویروس به یک دارو است که زمانی رخ می‌دهد که جهش‌ها در پروتئین هدف دارو، اتصال یا فعالیت دارو را کاهش می‌دهند و سپس توسط مواجهه مداوم با دارو انتخاب می‌شوند و به گونه مقاوم اجازه می‌دهند با وجود درمان تکثیر شود.

Scope

این موضوع به این می‌پردازد که چرا و چگونه ویروس‌ها در برابر داروهای ضدویروسی مقاوم می‌شوند — نقش نرخ جهش ویروسی و تنوع جمعیت، جهش‌های مرتبط با مقاومت در اهداف دارویی، سد ژنتیکی در برابر مقاومت، و راهبردهایی مانند درمان ترکیبی که گریز را محدود می‌کنند. این موضوع زیست‌شناسی مقاومت را توضیح می‌دهد، نه نحوه مدیریت یک عفونت مقاوم در بیمار را.

Core questions

• چرا ویروس‌ها، به ویژه ویروس‌های RNA، مستعد ایجاد مقاومت هستند؟
• چگونه جهش‌های مرتبط با مقاومت، اثر دارو را کاهش می‌دهند؟
• سد ژنتیکی در برابر مقاومت چیست و چرا بین داروها متفاوت است؟
• چگونه درمان ترکیبی ظهور مقاومت را محدود می‌کند؟
• هزینه تناسب اندام جهش‌های مقاومتی چیست؟

Key concepts

• نرخ جهش ویروسی و تنوع شبه‌گونه
• جهش‌های مرتبط با مقاومت
• انتخاب تحت فشار دارو
• سد ژنتیکی در برابر مقاومت
• درمان ترکیبی (چند دارویی)
• هزینه تناسب اندام مقاومت
• مقاومت متقاطع در یک کلاس دارویی
• بازآرایی در ویروس‌های قطعه‌قطعه

Mechanisms

پلیمرازهای ویروسی مستعد خطا، جمعیتی متنوع (یک شبه‌گونه) تولید می‌کنند که در آن گونه‌هایی با جهش در هدف یک دارو ممکن است از قبل وجود داشته باشند. سپس مواجهه با دارو این گونه‌ها را انتخاب می‌کند که با سرکوب اکثریت حساس، گسترش می‌یابند. سد ژنتیکی یک دارو نشان می‌دهد که برای گریز از آن به چند جهش نیاز است؛ رژیم‌های ترکیبی این سد را بالا می‌برند زیرا یک ویروس باید به طور همزمان به چندین عامل مقاومت پیدا کند، اصلی که در پس درمان مؤثر HIV توسط آرتس و هازودا (2012) توضیح داده شده است. دکلرک و لی (2016) مقاومت را به عنوان یک محدودیت تکرارشونده در بین کلاس‌های ضدویروسی ذکر می‌کنند و مقاومت به مهارکننده‌های نورآمینیداز مانند اوسلتامیویر (که توسط نیکلسون و همکاران، 2000 آزمایش شد) گریز در آنفولانزا را نشان می‌دهد. در ویروس‌های قطعه‌قطعه، بازآرایی مسیری اضافی برای ژنوتیپ‌های جدید ارائه می‌دهد که ممکن است مقاومت را حمل کنند، همانطور که توسط مک‌دونالد و همکاران (2016) بررسی شده است. جهش‌های مقاومتی اغلب هزینه تناسب اندام (fitness cost) دارند، بنابراین گونه‌های مقاوم ممکن است در غیاب دارو با کارایی کمتری تکثیر شوند.

Clinical relevance

مقاومت دلیل اصلی شکست درمان ضدویروسی و توجیه کلیدی برای رژیم‌های ترکیبی و آزمایش مقاومت است؛ درک آن برای تفسیر اینکه چرا برخی درمان‌ها اثر خود را از دست می‌دهند، ضروری است. این مدخل اساس بیولوژیکی مقاومت را توضیح می‌دهد و راهنمایی برای انتخاب یا تغییر درمان نیست که نیاز به ارزیابی بالینی دارد.

History

مقاومت به عنوان یک چالش تعیین‌کننده در دوران HIV پدیدار شد، جایی که درمان تک‌دارویی به سرعت توسط جهش‌های گریز خنثی شد تا زمانی که رژیم‌های ترکیبی سد ژنتیکی را بالا بردند، داستانی که توسط آرتس و هازودا (2012) روایت شده است. پویایی‌های مشابه در آنفولانزا و سایر ویروس‌ها، که همراه با سابقه داروهای تأیید شده توسط دکلرک و لی (2016) فهرست شده‌اند، نظارت بر مقاومت را به یک ویژگی دائمی در عمل ضدویروسی تبدیل کرد.

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

چرا ویروس‌ها در برابر داروهای ضدویروسی مقاومت پیدا می‌کنند؟

ویروس‌ها به سرعت تکثیر می‌شوند و مکرراً جهش می‌یابند، بنابراین گونه‌های نادر با تغییراتی در هدف دارو می‌توانند از درمان جان سالم به در ببرند و سپس با سرکوب اکثریت حساس توسط دارو، تکثیر شوند و گونه مقاوم غالب شود.

چگونه درمان ترکیبی مقاومت را کند می‌کند؟

استفاده از چندین دارو با اهداف متفاوت به این معنی است که ویروس باید به طور همزمان به همه آنها جهش‌های مقاومتی پیدا کند، که بسیار کمتر از ایجاد مقاومت به یک داروی واحد محتمل است.