مکانیسم‌های مقاومت در پاتوژن‌های یوکاریوتی

پاتوژن‌های یوکاریوتی—قارچ‌ها و انگل‌ها—مقاومت در برابر داروهای مورد استفاده علیه خود را از طریق مسیرهای گسترده‌ای مشابه سایر میکروب‌ها تکامل می‌دهند: تغییر هدف دارو، حذف یا سم‌زدایی دارو، یا تقویت مسیر هدف. از آنجا که دسته‌های دارویی قابل استفاده اندک هستند، مقاومت در قارچ‌ها و انگل‌ها یک محدودیت جدی برای درمان است و به طور فزاینده‌ای به عنوان یک نگرانی جهانی برای سلامت و امنیت غذایی شناخته می‌شود.

Definition

مقاومت در پاتوژن‌های یوکاریوتی، کاهش ارثی حساسیت یک ارگانیسم قارچی یا انگلی به یک دارو است که ناشی از تغییراتی مانند جهش یا بیان بیش از حد در محل هدف، افزایش خروج دارو، کاهش جذب یا فعال‌سازی، و دور زدن یا تقویت مسیر هدف است.

Scope

این موضوع به بررسی مکانیسم‌های کلی می‌پردازد که از طریق آن‌ها قارچ‌ها و انگل‌ها در برابر داروهای ضدقارچ و ضد انگل مقاوم می‌شوند، با استفاده از مقاومت به آزول و اکینوکاندین ضدقارچ و مقاومت ضد مالاریا به عنوان مثال‌های اصلی. این موضوع مقاومت را به عنوان یک پدیده بیولوژیکی و فارماکولوژیکی بررسی می‌کند. این مقاله راهنمایی در مورد درمان، تفسیر آزمایش حساسیت، یا دوز برای موارد فردی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه مسیرهای مولکولی مقاومت را در قارچ‌ها و انگل‌ها ایجاد می‌کنند؟
• چگونه جهش هدف و خروج دارو به مقاومت ضد قارچی کمک می‌کنند؟
• چرا ظهور مقاومت ضد قارچی و ضد مالاریا یک نگرانی جهانی است؟

Key concepts

• جهش در محل هدف (مثلاً ERG11/CYP51 در مقاومت به آزول، FKS در مقاومت به اکینوکاندین)
• بیان بیش از حد هدف و تقویت مسیر
• پمپ‌های خروج دارو
• کاهش جذب یا اختلال در فعال‌سازی درون سلولی
• پاسخ‌های استرس و تحمل به عنوان پیش‌سازهای مقاومت
• انتخاب مقاومت توسط محیط
• مقاومت به عنوان یک محدودیت با توجه به دسته‌های دارویی اندک

Mechanisms

در قارچ‌ها، مقاومت به آزول معمولاً از جهش‌ها در ژن هدف ERG11/CYP51 که اتصال دارو را کاهش می‌دهد، از بیان بیش از حد آن هدف، و از تنظیم افزایشی پمپ‌های خروجی که غلظت داروی درون سلولی را کاهش می‌دهند، ناشی می‌شود؛ مقاومت به اکینوکاندین معمولاً از جهش‌ها در ژن‌های FKS که آنزیم گلوکان-سنتاز را کد می‌کنند، ناشی می‌شود. مسیرهای پاسخ به استرس می‌توانند تحمل دارویی ایجاد کنند که زمینه‌ای برای توسعه مقاومت فراهم می‌آورد. در انگل‌ها، مقاومت ضد مالاریا بارها از طریق تغییراتی که تجمع دارو یا پاسخ انگل را تغییر می‌دهند، پدیدار شده است، با کاهش حساسیت به آرتمیسینین که به صورت کند شدن پاکسازی انگل آشکار می‌شود. در سراسر پاتوژن‌های یوکاریوتی، مسیرهای تکراری شامل هدف تغییر یافته یا تقویت شده، کاهش مواجهه مؤثر با دارو (خروج، جذب، فعال‌سازی)، و دور زدن مسیر است، با انتخاب ناشی از فشار دارو در محیط‌های بالینی و، برای برخی قارچ‌ها، محیطی.

Clinical relevance

مقاومت، گزینه‌های درمانی از قبل محدود برای عفونت‌های قارچی مهاجم و مالاریا را محدودتر می‌کند، و تشخیص آن و مدیریت داروهای موجود برای حفظ اثربخشی اهمیت دارد. این مدخل زیست‌شناسی مقاومت را برای مرجع آموزشی توضیح می‌دهد و راهنمایی در مورد مدیریت عفونت‌های مقاوم در بیماران فردی ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

مقاومت ضدقارچی در چندین پاتوژن و محیط گزارش شده است و به عنوان یک تهدید نوظهور برای سلامت انسان و امنیت غذایی در نظر گرفته می‌شود، در حالی که مقاومت ضد مالاریا—به ویژه کاهش حساسیت به آرتمیسینین که اولین بار در آسیای جنوب شرقی مستند شد—یک مانع مکرر برای کنترل مالاریا بوده است.

History

مقاومت در طول تاریخ درمان‌های ضد انگل و ضد قارچ، از موج‌های متوالی مقاومت ضد مالاریا که داروهای قدیمی‌تر را از رده خارج کرد تا گسترش قارچ‌های مقاوم به آزول، سایه افکنده است. مستندسازی کاهش حساسیت به آرتمیسینین در اواخر دهه ۲۰۰۰ و شناخت فزاینده مقاومت ضد قارچی ناشی از محیط زیست، نگرانی‌ها را در مورد فرسایش تعداد اندک دسته‌های دارویی موجود افزایش داده است.

Debates

چه چیزی باعث افزایش قارچ‌های مقاوم به آزول می‌شود؟

مقاومت هم توسط استفاده بالینی از دارو و هم، برای برخی قارچ‌ها، توسط مواجهه با قارچ‌کش‌های آزول کشاورزی در محیط انتخاب می‌شود، که بحثی را در مورد میزان سهم هر منبع و چگونگی مدیریت آن در پزشکی و کشاورزی ایجاد می‌کند.

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

قارچ‌ها چگونه به داروهای ضد قارچ آزول مقاوم می‌شوند؟

مسیرهای رایج شامل جهش‌ها در ژن هدف ERG11/CYP51 که اتصال دارو را تضعیف می‌کند، بیان بیش از حد هدف، و افزایش فعالیت پمپ‌های خروجی که غلظت درون سلولی دارو را کاهش می‌دهند، می‌باشد.

چرا مقاومت به ویژه برای قارچ‌ها و انگل‌ها نگران‌کننده است؟

تنها چند دسته داروی ضد قارچ و ضد انگل وجود دارد، بنابراین مقاومت به حتی یک دسته به طور معنی‌داری گزینه‌ها را محدود می‌کند، و برای بیماری‌هایی مانند مالاریا و عفونت قارچی مهاجم می‌تواند گزینه‌های مؤثر کمی باقی بگذارد.