مکانیسم‌های مقاومت ضد قارچی

مکانیسم‌های مقاومت ضد قارچی، راهبردهای مولکولی و سلولی هستند که قارچ‌ها از طریق آن‌ها از فعالیت داروهای ضد قارچی فرار می‌کنند. از آنجا که دسته‌های اصلی داروهای ضد قارچی بر روی مجموعه کوچکی از اهداف حفاظت‌شده – ارگوسترول و بیوسنتز آن، گلوکان سنتاز دیواره سلولی قارچ، و سنتز اسید نوکلئیک – عمل می‌کنند، مقاومت معمولاً با تغییر آن اهداف، افزایش تولید آن‌ها، یا پمپ کردن دارو به خارج از سلول ایجاد می‌شود.

Definition

مکانیسم‌های مقاومت ضد قارچی، تغییرات ارثی یا تطبیقی – شامل جهش آنزیم هدف، بیان بیش از حد هدف، خروج دارو، و تحمل مرتبط با بیوفیلم – هستند که حساسیت قارچ‌ها را به عوامل ضد قارچی کاهش می‌دهند.

Scope

این موضوع مسیرهای بیوشیمیایی و ژنتیکی اصلی مقاومت ضد قارچی را، که بر اساس دسته دارویی سازماندهی شده‌اند، و چگونگی ارتباط آن‌ها با زرادخانه محدود داروهای ضد قارچی را توضیح می‌دهد. این یک مرجع میکروبیولوژی متمرکز بر مکانیسم است. یک گره جداگانه نوشته شده در مورد مکانیسم‌های مقاومت ضد قارچی در زیرشاخه قارچ‌شناسی به عنوان همسایه پیوند متقابل دارد؛ این مدخل همان مکانیسم‌ها را در حوزه مقاومت ضد میکروبی چارچوب‌بندی می‌کند.

Core questions

• چگونه هر دسته اصلی ضد قارچی در معرض مقاومت قرار می‌گیرد؟
• چرا تغییر هدف، بیان بیش از حد هدف، و خروج دارو به عنوان مضامین تکراری در دسته‌های دارویی ظاهر می‌شوند؟
• تفاوت بین مقاومت، تحمل، و پایداری در قارچ‌ها چیست؟

Key concepts

• جهش و بیان بیش از حد هدف ERG11/Cyp51 (آزول‌ها)
• پمپ‌های خروج دارو (ناقل‌های ABC و MFS)
• جهش‌های ژن FKS (اکینوکاندین‌ها)
• کاهش محتوای ارگوسترول (پلی‌ان‌ها)
• از دست دادن فعال‌سازی یا جذب فلوسیتوزین
• تحمل مرتبط با بیوفیلم
• مقاومت متقاطع و مقاومت چند دارویی
• انتخاب محیطی مقاومت

Mechanisms

برای آزول‌ها، مقاومت عمدتاً از طریق جهش‌های نقطه‌ای در ERG11 (کدکننده هدف لانوسترول ۱۴-آلفا-دمتیلاز، Cyp51) و بیان بیش از حد آن، همراه با تنظیم افزایشی ناقل‌های خروجی ABC و MFS که سطح دارو را در داخل سلول کاهش می‌دهند، ایجاد می‌شود (Perlin 2017). برای اکینوکاندین‌ها، مقاومت توسط جهش‌ها در ژن‌های FKS1/FKS2 کدکننده هدف بتا-۱،۳-گلوکان-سنتاز هدایت می‌شود. مقاومت به پلی‌ان‌ها نسبتاً نادر است و با کاهش یا تغییر ارگوسترول در غشاء، استرول متصل‌شونده به پلی‌ان، مرتبط است. مقاومت به فلوسیتوزین به دنبال از دست دادن آنزیم‌هایی است که دارو را جذب یا فعال می‌کنند. بیوفیلم‌ها لایه‌ای از تحمل فنوتیپی مستقل از این تغییرات ژنتیکی اضافه می‌کنند. در Aspergillus fumigatus، جهش‌های مشخصه Cyp51A مرتبط با مواجهه محیطی با آزول‌ها نشان می‌دهد که چگونه انتخاب خارج از کلینیک می‌تواند مقاومت بالینی را شکل دهد (Verweij 2016; Fisher 2018).

Clinical relevance

درک مکانیسم‌های مقاومت، اساس آزمایش حساسیت، نظارت، و تفسیر دستورالعمل‌های درمانی را تشکیل می‌دهد، زیرا مکانیسم موجود تعیین می‌کند که کدام دسته‌های دارویی فعال باقی می‌مانند (Patterson 2016; Perlin 2017). این مدخل این مکانیسم‌ها را برای مرجع توضیح می‌دهد؛ توصیه‌های دوز یا درمان فردی را ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

تأثیر بالینی این مکانیسم‌ها بیشتر در Aspergillus fumigatus مقاوم به آزول و در مقاومت به اکینوکاندین و آزول در میان گونه‌های کاندیدا قابل مشاهده است، با مواجهه محیطی با آزول به عنوان محرک عفونت‌های کپکی مقاوم شناخته شده است (Fisher 2018; Verweij 2016). خط لوله محدود دسته‌های ضد قارچی باعث می‌شود که هر مکانیسم مقاومت به طور نامتناسبی پیامدهای مهمی داشته باشد (Roemer 2014).

History

با ورود تریازول‌ها و سپس اکینوکاندین‌ها به استفاده بالینی، اساس مولکولی مقاومت به هر دسته به تدریج تعریف شد – جهش‌های هدف و خروج دارو برای آزول‌ها، جهش‌های FKS برای اکینوکاندین‌ها – و کشف مقاومت به آزول انتخاب شده محیطی در Aspergillus fumigatus مقاومت ضد قارچی را به عنوان یک مشکل «یک سلامت» بازتعریف کرد (Verweij 2016; Fisher 2018).

Debates

آیا استفاده از آزول‌های محیطی مکانیسم‌های مقاومت بالینی مهم را انتخاب می‌کند؟

مقاومت به آزول با واسطه Cyp51A در Aspergillus fumigatus با قارچ‌کش‌های آزول کشاورزی مرتبط شده است، که بحثی را در مورد اینکه چقدر انتخاب محیطی، در مقابل انتخاب درون میزبان در طول درمان، مسئول مقاومت بالینی است، مطرح می‌کند.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

شایع‌ترین مکانیسم مقاومت به آزول در قارچ‌ها چیست؟

مقاومت به آزول‌ها معمولاً به دلیل جهش‌ها در آنزیم هدف ERG11/Cyp51 و بیان بیش از حد آن، همراه با افزایش خروج دارو است که در مجموع اثربخشی دارو را در مهار سنتز ارگوسترول کاهش می‌دهد.

این گره چه تفاوتی با گره قارچ‌شناسی با نام مشابه دارد؟

یک گره جداگانه در مورد مکانیسم‌های مقاومت ضد قارچی در زیرشاخه قارچ‌شناسی قرار دارد؛ این گره همان مکانیسم‌ها را پوشش می‌دهد اما در حوزه مقاومت ضد میکروبی قرار گرفته و به عنوان همسایه به آن پیوند متقابل دارد تا از تکرار جلوگیری شود.